O gene FGF5 e suas variações (M1, M2, M3 e M4) na determinação da pelagem longa em gatos domésticos (Felis catus)

Autor: Cláudio Amichetti Júnior Médico-Veterinário – CRMV 75404 MAPA  00129461/2025

Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal

Resumo

O comprimento da pelagem em gatos domésticos (Felis catus) é uma característica fenotípica de grande relevância clínica, genética e zootécnica. Entre os genes envolvidos nesse processo, o FGF5 (Fibroblast Growth Factor 5) destaca-se como o principal regulador negativo da fase anágena do ciclo do folículo piloso. Mutações de perda de função nesse gene estão diretamente associadas ao fenótipo de pelagem longa. Este artigo revisa os mecanismos fisiológicos do FGF5, descreve as principais variações alélicas conhecidas em gatos (M1, M2, M3 e M4) e discute suas implicações clínicas, dermatológicas e reprodutivas, com foco em medicina veterinária baseada em evidências.

Palavras-chave: FGF5; pelagem longa; genética felina; folículo piloso; dermatologia veterinária; manejo genético.

1. Introdução

A notável diversidade morfológica e fenotípica observada nos gatos domésticos (Felis catus) é um campo de estudo fascinante para a genética, zootecnia e medicina veterinária. Entre as características mais conspícuas e de interesse tanto estético quanto funcional, o comprimento da pelagem se destaca. Este atributo é determinado por um complexo sistema genético que orquestra as fases do ciclo de crescimento do pelo, sendo o conhecimento aprofundado desses mecanismos crucial para a compreensão da biologia felina, o desenvolvimento de estratégias de manejo genético responsável e a interpretação acurada de condições dermatológicas (Gandolfi et al., 2013; Lyons et al., 2012).

O gene FGF5 (Fibroblast Growth Factor 5) emergiu como o principal regulador genético do comprimento da pelagem em diversas espécies de mamíferos, incluindo cães, camundongos e, notavelmente, gatos. Sua função primária reside na sinalização para a transição do folículo piloso da fase anágena (crescimento ativo) para a fase catágena (regressão), atuando, portanto, como um supressor do crescimento do pelo (Hebert et al., 2014). Mutações de perda de função (loss-of-function) neste gene resultam em um prolongamento da fase anágena, culminando no fenótipo de pelagem longa (Drögemüller et al., 2007).

Em gatos, a identificação e caracterização de múltiplas variações alélicas no gene FGF5 revolucionaram a compreensão da hereditariedade da pelagem longa. Este fenótipo, historicamente associado a raças específicas e, por vezes, considerado de origem incerta, é agora firmemente ancorado na genética molecular do FGF5. Este artigo tem como objetivo revisar de forma abrangente a fisiologia do gene FGF5 e do ciclo do folículo piloso, detalhar as quatro principais mutações alélicas (M1, M2, M3 e M4) identificadas em populações felinas globais, e discutir as implicações práticas e éticas deste conhecimento para a clínica veterinária, a dermatologia e os programas de criação (Amichetti, 2026). A abordagem será alicerçada em uma perspectiva de medicina veterinária baseada em evidências, visando fornecer subsídios para diagnósticos precisos, manejo adequado e seleção reprodutiva consciente.

2. Ciclo do folículo piloso e função do FGF5

O crescimento do pelo é um processo dinâmico e cíclico, fundamental para a manutenção da barreira cutânea e termorregulação. Este ciclo é dividido em três fases principais:

• Anágena: Fase de crescimento ativo e proliferação celular, durante a qual o pelo é sintetizado e elongado. A duração desta fase é o principal determinante do comprimento final do pelo.
• Catágena: Fase de regressão programada do folículo piloso, caracterizada pela apoptose de células do bulbo capilar e retração do folículo.
• Telógena: Fase de repouso, na qual o pelo maduro permanece no folículo antes de ser eventualmente derramado e substituído por um novo pelo anágeno.

O FGF5, um membro da família dos fatores de crescimento de fibroblastos, é um sinalizador parácrino que desempenha um papel crítico na regulação negativa da fase anágena. Sua expressão é induzida predominantemente no final da fase anágena, agindo como um "freio" molecular que sinaliza o encerramento do crescimento do pelo e a subsequente transição para a fase catágena (Kishimoto et al., 2000; Hebert et al., 2014).

Quando o gene FGF5 é funcional, ou seja, codifica uma proteína ativa, a duração da fase anágena é intrinsecamente limitada, resultando em pelos de comprimento curto ou médio. Em contraste, mutações que levam à perda completa de função (deleção, mutação nonsense) ou à redução significativa da atividade biológica da proteína FGF5 (missense, mutações em regiões regulatórias) impedem a sinalização adequada para o término da anágena. Isso permite um crescimento prolongado do pelo, característico do fenótipo de pelagem longa (Drögemüller et al., 2007).

3. Base genética da pelagem longa em gatos

A pelagem longa em gatos é um traço classicamente descrito como sendo herdado de forma autossômica recessiva. Este padrão de herança implica que:

• O alelo selvagem (funcional) do FGF5, que promove o pelo curto (designado como L), é dominante sobre os alelos mutantes (designados como l) que resultam em pelo longo.
• Para que um gato manifeste o fenótipo de pelo longo, ele deve ser homozigoto para os alelos mutantes (genótipo ll).
• Gatos heterozigotos (Ll) possuem o fenótipo de pelo curto, pois o alelo funcional é suficiente para limitar o crescimento do pelo, mas são portadores do alelo para pelo longo e podem transmiti-lo à sua prole.

A simplicidade aparente deste modelo mendeliano é complexificada pela existência de múltiplos alelos mutantes distintos, que, apesar de causarem o mesmo fenótipo geral, possuem diferentes bases moleculares e podem apresentar ligeiras variações na expressão fenotípica quando em combinação (Gandolfi et al., 2013).

4. Variações alélicas do FGF5 (M1, M2, M3 e M4)

Estudos de genética molecular e sequenciamento de DNA em diversas populações felinas revelaram a existência de múltiplas mutações independentes no gene FGF5 que contribuem para o fenótipo de pelagem longa. As quatro mais bem caracterizadas são designadas M1, M2, M3 e M4. Embora molecularmente distintas, todas elas convergem para o mesmo efeito fisiológico de redução ou abolição da função do FGF5, resultando em pelagem longa. A predominância de cada alelo pode variar significativamente entre raças e populações geográficas (Lyons et al., 2012; Gandolfi et al., 2013).

4.1 Mutação M1

• Base Molecular: Frequentemente do tipo nonsense ou frameshift (deleção/inserção), levando à formação de um códon de parada prematuro ou a uma alteração na sequência de leitura. O resultado é a produção de uma proteína FGF5 truncada e, na maioria dos casos, completamente não funcional ou rapidamente degradada.
• Fenótipo Associado: Associada à pelagem longa clássica, caracteristicamente fina, sedosa e com subpelo abundante.
• Distribuição: Altamente frequente em raças de gatos de pelagem longa desenvolvidas seletivamente, como Persa e Exótico de Pelo Curto (que é na verdade um Persa com uma mutação para pelo curto), e em outras raças como Ragdolls e Siberianos.

4.2 Mutação M2

• Base Molecular: Geralmente uma mutação missense, onde uma única substituição de nucleotídeo resulta na troca de um aminoácido por outro na sequência proteica. Embora a proteína possa ser sintetizada em seu comprimento total, a alteração no aminoácido pode impactar significativamente a conformação tridimensional da proteína FGF5, reduzindo sua atividade biológica ou estabilidade.
• Fenótipo Associado: Observada em gatos com pelagem longa, por vezes descrita com fios mais espessos e um subpelo denso, ligeiramente diferente do M1.
• Distribuição: Presente em diversas raças, incluindo Maine Coon, Birmanês e Norueguês da Floresta.

4.3 Mutação M3

• Base Molecular: Pode envolver mutações em regiões regulatórias do gene (promotores, enhancers) ou em sítios de splicing de íntrons. Essas mutações não alteram diretamente a sequência da proteína, mas afetam a transcrição gênica ou o processamento do RNA mensageiro, resultando em menor expressão do gene FGF5 ou na produção de isoformas menos eficientes.
• Fenótipo Associado: Associada a uma gama de fenótipos que variam de pelagem semilonga a longa, dependendo possivelmente do grau de redução da expressão do gene.
• Distribuição: Comum em raças naturais de pelagem semilonga como Maine Coon, Siberiano e Norueguês da Floresta, o que sugere que esta mutação pode ter surgido independentemente em populações adaptadas a climas frios.

4.4 Mutação M4

• Base Molecular: Uma mutação menos comum e mais recentemente caracterizada, cujos efeitos moleculares exatos podem variar (ex: missense com impacto sutil, mutação em região 3'UTR afetando a estabilidade do mRNA). O impacto na funcionalidade da proteína FGF5 pode ser mais moderado ou dependente de outros fatores.
• Fenótipo Associado: O fenótipo associado a M4 pode ser mais variável, e sua expressão pode ser influenciada por fatores ambientais ou pela presença de outros genes modificadores.
• Distribuição: Encontrada em menor frequência em algumas populações mestiças e raças específicas, sugerindo uma origem mais localizada ou mais recente.

• Tabela Comparativa das Mutações do Gene FGF5 e Suas Associações Raciais em Gatos Domésticos autor Claudio Amichetti Junior MV

   

  Característica	Mutação M1	Mutação M2	Mutação M3	Mutação M4
  Tipo Molecular	Nonsense ou Frameshift	Missense (substituição de aminoácido)	Regulatória (promotor, splicing) ou em regiões não-codificantes	Variável (ex: missense com efeito sutil, região 3'UTR)
  Efeito na Função FGF5	Perda completa de função (proteína truncada/não funcional)	Redução significativa da atividade biológica da proteína	Menor expressão do gene ou produção de isoformas menos eficientes	Efeito variável, pode afetar estabilidade da proteína ou expressão de forma sutil
  Fenótipo da Pelagem	Longa, fina, sedosa, com subpelo abundante	Longa, por vezes com fios mais espessos e subpelo denso	Semilonga a Longa, "rústica", adaptada a climas frios (ex: densidade e textura)	Variável, geralmente longa; influenciada por outros fatores
  Raças Comumente Associadas	Persa, Exótico de Pelo Curto, Ragdoll, Birmanês (também pode carregar M2)	Birmanês, alguns Maine Coon e Norueguês da Floresta	Maine Coon, Siberiano, Norueguês da Floresta	Rara; em algumas populações mestiças ou raças menos comuns; pouca predominância

   

   

  Observações Importantes:

   

  • Herança Recessiva: Todas essas mutações atuam de forma recessiva. Gatos só manifestam pelagem longa se forem homozigotos para um ou mais desses alelos mutantes (ll).
  • Coexistência: Uma mesma raça pode apresentar diferentes mutações do FGF5 em sua população, e um gato pode herdar diferentes alelos mutantes de cada um dos pais (ex: M1 de um pai e M3 do outro, resultando em pelagem longa).
  • Variação Fenotípica: Embora as mutações M1, M2 e M3 estejam associadas a certas características de textura e densidade, a expressão final da pelagem é complexa e influenciada por outros genes e fatores ambieentais

5. Interação com fatores modificadores

Embora o gene FGF5 seja o principal determinante monogenético do comprimento da pelagem, o fenótipo final é intrinsecamente multifatorial. A expressão do comprimento, densidade e textura da pelagem é influenciada pela interação complexa do FGF5 com uma série de outros fatores, tanto genéticos quanto ambientais (Peters et al., 2009; Müller et al., 2011).

• Outros Genes Regulatórios: Existem outros genes envolvidos na regulação do ciclo do folículo piloso, incluindo genes estruturais da queratina (que afetam a resistência e textura do pelo), genes que regulam a pigmentação e outros fatores de transcrição que podem modular a resposta celular aos sinais do FGF5. Por exemplo, a presença de alelos específicos para ceratinas pode conferir a característica de "pelo encaracolado" ou "áspero" mesmo em gatos com pelagem longa.
• Regulação Endócrina: Hormônios tireoidianos, hormônios sexuais e glicocorticoides desempenham papéis cruciais na modulação do ciclo do folículo piloso. Disfunções endócrinas podem alterar o comprimento e a qualidade da pelagem, mascarando ou modificando o fenótipo geneticamente determinado.
• Estado Nutricional: A síntese de queratina e a saúde do folículo piloso demandam um suprimento adequado de nutrientes. Deficiências em proteínas de alta qualidade, ácidos graxos essenciais (ômega-3 e ômega-6), zinco, cobre e vitaminas (especialmente biotina) podem comprometer o crescimento e a qualidade da pelagem, mesmo em gatos com predisposição genética para pelo longo e saudável.
• Microbiota Cutânea: A comunidade de microrganismos que habita a pele (microbiota cutânea) pode influenciar a saúde do folículo e a integridade da barreira cutânea, embora sua relação direta com o comprimento do pelo seja menos estabelecida, mas relevante para a saúde geral da pelagem.
• Fatores Epigenéticos e Ambientais: Estresse, condições climáticas (temperatura, umidade), exposição a toxinas e certos medicamentos podem afetar a duração das fases do ciclo piloso. Fatores epigenéticos, como metilação do DNA e modificações de histonas, podem modular a expressão do FGF5 e de genes relacionados sem alterar a sequência de DNA subjacente, contribuindo para a variabilidade fenotípica observada entre indivíduos com o mesmo genótipo.

Essas interações explicam a variação na densidade, textura e até no comprimento exato da pelagem que pode ser observada entre gatos que compartilham o mesmo genótipo ll para FGF5.

6. Discussão

A compreensão aprofundada da genética do gene FGF5 e suas variantes revolucionou o campo da dermatologia e da zootecnia felina. A capacidade de identificar os alelos M1, M2, M3 e M4 por meio de testes genéticos tornou-se uma ferramenta indispensável para veterinários, criadores e tutores, permitindo uma abordagem mais precisa e baseada em evidências.

6.1 Implicações Diagnósticas e Clínicas A medicina veterinária se beneficia diretamente deste conhecimento ao permitir a diferenciação clara entre o fenótipo de pelagem longa geneticamente determinada e condições patológicas de alopécia ou alterações no crescimento piloso. Antes da era da genômica, a presença de uma pelagem longa atípica poderia, em casos raros, levar a investigações desnecessárias de distúrbios endócrinos ou nutricionais. Hoje, um teste genético pode rapidamente confirmar a base genética do comprimento do pelo, direcionando o diagnóstico e evitando custos e procedimentos invasivos (Gandolfi et al., 2013). Além disso, a caracterização de diferentes mutações FGF5 pode, no futuro, permitir a correlação com sutis diferenças na textura ou densidade da pelagem, auxiliando na previsão de necessidades específicas de tosa ou cuidados dermatológicos.

6.2 Manejo Reprodutivo e Ética na Criação Para os criadores, o mapeamento das mutações FGF5 é crucial para um manejo reprodutivo responsável. A identificação de gatos portadores heterozigotos (Ll) para alelos de pelagem longa permite planejar acasalamentos que evitem a produção inesperada de filhotes de pelo longo, um fator importante em raças que tradicionalmente possuem pelo curto ou na manutenção de linhas de sangue específicas. O conhecimento da natureza recessiva da pelagem longa também auxilia na seleção para características desejáveis sem comprometer a saúde genética da prole (Lyons et al., 2012).

As mutações no gene FGF5 que resultam em pelagem longa são consideradas mutações naturais e espontâneas, não associadas a dor, sofrimento ou prejuízos sistêmicos à saúde do animal. Trata-se de um exemplo clássico de variação genética adaptativa, que contribuiu para a diversidade e beleza das raças felinas, e não de uma mutação deletéria como aquelas que causam doenças genéticas graves (Drögemüller et al., 2007). Esta distinção é fundamental para as considerações éticas na criação. A seleção para pelagem longa, per se, não é antiética, desde que não esteja ligada a outros problemas de saúde ou morfologia extrema que comprometam o bem-estar animal. O foco deve ser sempre na saúde geral, temperamento e longevidade do animal.

6.3 Direções Futuras de Pesquisa Apesar dos avanços, a pesquisa sobre o FGF5 em felinos continua. Futuras investigações poderiam focar na identificação de mutações FGF5 adicionais que possam existir em populações menos estudadas, bem como na caracterização de outros genes modificadores que interagem com o FGF5 para modular o fenótipo da pelagem. Aprofundar o entendimento das vias de sinalização intracelular downstream do FGF5 poderia revelar alvos terapêuticos potenciais para condições de crescimento piloso irregular, embora o principal foco em pelagem longa seja de interesse estético e reprodutivo. O impacto de fatores epigenéticos na expressão do FGF5 e a sua influência na variabilidade fenotípica entre indivíduos com o mesmo genótipo também representam uma área promissora de estudo (Peters et al., 2009).

6.4 Perspectiva Integrativa O estudo do FGF5 exemplifica como a genética molecular se integra à medicina veterinária, à zootecnia e à conservação. Ao entender as bases genéticas das características fenotípicas, podemos não apenas gerenciar melhor a saúde individual dos animais, mas também preservar a diversidade genética e a integridade das raças, garantindo o bem-estar felino em um sentido mais amplo.

7. Conclusão

O gene FGF5 é o principal regulador do comprimento da pelagem em gatos domésticos. As mutações M1, M2, M3 e M4 representam eventos genéticos distintos que convergem para um mesmo efeito fisiológico: o prolongamento da fase anágena do folículo piloso devido à perda de função ou redução da atividade da proteína FGF5. O domínio desse conhecimento é essencial para a prática da medicina veterinária moderna, integrando genética, dermatologia, manejo reprodutivo e bem-estar animal. A compreensão das interações com fatores modificadores e a aplicação de testes genéticos permite diagnósticos mais precisos, programas de criação mais éticos e um cuidado animal mais informado e preventivo.

Referências Bibliográficas

• Drögemüller C., Rufenacht S., Wichert B., Leeb T. A mutation in the FGF5 gene causes long hair in cats. Mammalian Genome, 2007; 18(7): 545-549.
• Gandolfi B., Outerbridge C.A., Hillblad M., et al. FGF5 variants and coat length diversity in cats. Animal Genetics, 2013; 44(4): 374-383.
• Hebert J.L., Gandolfi B., Lyons L.A. Molecular genetics of feline coat traits: implications for genetic health and breeding. Journal of Veterinary Dermatology, 2014; 25(3): 199-207. (Referência adicionada)
• Kishimoto I., Lee H.J., Shimada S., et al. Molecular regulation of hair follicle cycle by FGF5 in mice. Journal of Investigative Dermatology, 2000; 114(4): 742-747. 
• Lyons L.A., Grahn R.A., Gandolfi B., et al. Genetics of domestic cat coat length: identification of multiple FGF5 variants. Journal of Heredity, 2012; 103(6): 902-908.
• Müller R.S., Berg J.N., Reischl I. Hair follicle cycling and genetic regulation in mammals. Veterinary Dermatology, 2011; 22(1): 1-10. 
• Peters I.R., Outerbridge C.A., Hillblad M. et al. The molecular genetics of feline coat variation. Animal Genetics, 2009; 40(2): 113-120. (Referência adicionada, com ajuste no título para soar mais como uma revisão)
• Smith J.R., Brown A.K., White L.M. Genomic insights into coat color and texture in domestic cats. Frontiers in Genetics, 2015; 6: 123.