O Sistema Endocanabinoide em Animais: Uma Revisão Atualizada com Implicações Terapêuticas em Medicina Veterinária

AUTORES: CLÁUDIO AMICHETTI JÚNIOR¹,²

Instituição: ¹ Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA  00129461/2025,Engenheiro Agrônomo Sustentável CREA 060149829-SP, Especialista em Nutrição Felina e Alimentação Natural. Com mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar em pets. ² Petclube, São Paulo, Brasil.

Resumo

O sistema endocanabinoide (SEC) é um sistema neuromodulador ubíquo presente na maioria dos filos animais, exceto insetos e protozoários. Composto por ligandos endógenos (anandamida - AEA e 2-araquidonilglicerol - 2-AG), receptores canabinoides (principalmente CB1 e CB2), receptores relacionados (como GPR55 e TRPV1) e enzimas de degradação (FAAH e MAGL), o SEC regula a homeostase em processos como dor, inflamação, ansiedade, imunidade e metabolismo. Desde a revisão seminal de Silver (2019), avanços significativos ocorreram na compreensão da distribuição de receptores em espécies veterinárias, farmacocinética de fitocanabinoides e ensaios clínicos em cães e gatos. Esta revisão integra dados clássicos com estudos recentes (2020-2025), destacando diferenças interespecíficas, eficácia de canabidiol (CBD) em osteoartrite, epilepsia e dermatites, e desafios como toxicidade por Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) em cães. Discute-se o potencial terapêutico de modulação do SEC, enfatizando a necessidade de ensaios controlados e padronizados para validação clínica, bem como a superação de barreiras regulatórias e de qualidade de produtos.

Palavras-chave: Sistema endocanabinoide; receptores canabinoides; fitocanabinoides; canabidiol; medicina veterinária; cães; gatos; dor; inflamação; epilepsia; ansiedade.

1. Introdução

O sistema endocanabinoide (SEC) representa um dos sistemas regulatórios mais fascinantes e complexos da fisiologia animal, desempenhando um papel crucial na manutenção da homeostase em uma vasta gama de processos biológicos (Di Marzo et al., 2015). Sua origem filogenética remonta a invertebrados primitivos, como a Hydra vulgaris, onde já se observa sua função na modulação da resposta alimentar, refletindo sua fundamental importância para a sobrevivência (Silver, 2019). A ausência de um SEC funcional em insetos, por exemplo, é atribuída à falta de precursores lipídicos essenciais, como o ácido araquidônico, destacando a especificidade bioquímica de sua evolução.

A descoberta do SEC é intrinsecamente ligada à elucidação da estrutura do Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), o principal componente psicoativo da Cannabis sativa L., na década de 1960. Essa descoberta catalisou a pesquisa que levou à identificação dos receptores canabinoides endógenos: o receptor CB1 em 1990 e o receptor CB2 em 1993 (Matsuda et al., 1990; Munro et al., 1993). Subsequentemente, foram descobertos os ligandos endógenos, ou endocanabinoides, anandamida (AEA) e 2-araquidonilglicerol (2-AG), que atuam nos receptores CB1 e CB2. Fitocanabinoides, como o THC e o canabidiol (CBD), e terpenos da planta Cannabis sativa L., atuam como ligandos exógenos, interagindo com o SEC para modular uma infinidade de processos fisiológicos, incluindo dor, inflamação, neuroplasticidade, humor e função imunológica (Pacher & Kunos, 2013).

A revisão seminal de Silver (2019) estabeleceu as bases para a compreensão do SEC em animais de interesse veterinário, destacando sua ubiquidade e o imenso potencial terapêutico. Desde então, a pesquisa tem avançado rapidamente, impulsionada pelo crescente interesse no uso de fitocanabinoides na medicina humana e veterinária. Atualizações recentes têm revelado uma distribuição diferencial e complexa de receptores canabinoides e seus componentes em diversas espécies veterinárias. Por exemplo, a alta densidade de receptores CB1 no tronco encefálico de cães tem implicações diretas na sua maior sensibilidade aos efeitos psicoativos do THC, enquanto a expressão de CB1, CB2 e GPR55 em tecidos articulares tem reforçado a aplicabilidade do SEC como alvo terapêutico em artropatias caninas (Wakshlag et al., 2020; McGrath et al., 2022). Esta revisão objetiva consolidar os avanços recentes (2020-2025) na compreensão do SEC em animais, explorando suas implicações terapêuticas e os desafios inerentes à sua modulação na prática veterinária.

2. Componentes do Sistema Endocanabinoide

O SEC é um sistema complexo composto por três elementos principais: ligandos endógenos (endocanabinoides), seus receptores e as enzimas responsáveis pela sua síntese e degradação.

2.1 Ligandos Endógenos

Os endocanabinoides mais estudados são a anandamida (AEA), cujo nome deriva da palavra sânscrita "ananda" (bem-aventurança), e o 2-araquidonilglicerol (2-AG). Ambos são derivados lipídicos sintetizados "sob demanda" a partir de precursores da membrana celular em resposta a estímulos específicos (Di Marzo et al., 2015). Diferentemente dos neurotransmissores clássicos, os endocanabinoides são moléculas lipofílicas que atuam como mensageiros retrógrados. Eles são liberados do neurônio pós-sináptico e se ligam aos receptores canabinoides nos terminais pré-sinápticos, inibindo a liberação de neurotransmissores e modulando a excitabilidade neuronal através da alteração do influxo de Ca²⁺ (Freund et al., 2003).

A homeostase dos endocanabinoides é mantida por um delicado equilíbrio entre sua síntese e degradação enzimática. A AEA é primariamente degradada pela amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), enquanto o 2-AG é metabolizado pela monoacilglicerol lipase (MAGL). A atividade dessas enzimas é crucial para determinar o "tono endocanabinoide" tecidual, ou seja, a concentração local de AEA e 2-AG, que influencia diretamente a magnitude da sinalização do SEC (Cravatt et al., 2004). Moduladores farmacológicos dessas enzimas, como inibidores de FAAH ou MAGL, representam uma estratégia terapêutica para aumentar a disponibilidade de endocanabinoides e potenciar seus efeitos.

2.2 Receptores Canabinoides

Os receptores canabinoides são proteínas transmembrana acopladas à proteína G (GPCRs), que atuam modulando a atividade de adenilato ciclase, canais iônicos e vias de sinalização de MAP quinase. Os dois tipos principais são:

• Receptor CB1: Predominantemente expresso no sistema nervoso central (SNC), incluindo córtex, hipocampo, cerebelo, gânglios da base e tronco encefálico. Também encontrado no sistema nervoso periférico (SNP) e em tecidos periféricos como adipócitos, fígado e sistema gastrointestinal (Pacher & Kunos, 2013). No SNC, o CB1 modula a plasticidade neuronal, dor, humor, apetite, memória e controle motor. Em cães, a alta expressão de CB1 no cerebelo e na medula espinhal é um fator chave que explica a ataxia estática e outros sinais neurológicos observados na toxicidade por THC, contrastando com a distribuição mais esparsa de CB1 no tronco encefálico humano (Fitzgerald et al., 2020).
• Receptor CB2: Principalmente encontrado em células e tecidos do sistema imunológico, incluindo linfócitos, macrófagos, mastócitos e células da micróglia, bem como em células do baço e medula óssea. Sua ativação está associada à modulação de citocinas pró-inflamatórias e à promoção de respostas anti-inflamatórias e imunomoduladoras (Cabral et al., 2015). A expressão de CB2 pode ser significativamente aumentada em condições patológicas, como inflamação crônica e câncer (Galli et al., 2018).

Receptores Relacionados (Endocanabinoidoma Expandido)

Além dos receptores CB1 e CB2, o conceito de "endocanabinoidoma expandido" reconhece que os endocanabinoides e fitocanabinoides podem interagir com uma série de outros receptores e canais iônicos, contribuindo para uma gama ainda maior de efeitos fisiológicos e terapêuticos. Dentre os mais relevantes, incluem-se:

• GPR55 (Receptor Órfão acoplado à proteína G 55): É considerado um "receptor de canabinoides atípico" e está expresso em diversos tecidos, incluindo o SNC, trato gastrointestinal e células imunológicas. Estudos recentes têm demonstrado sua expressão em articulações caninas, particularmente em sinoviócitos de quadril e joelho, sugerindo um papel como alvo terapêutico novel em condições como osteoartrite (McGrath et al., 2022).
• TRPV1 (Receptor de Potencial Transiente Vaniloide 1): Conhecido como o "receptor de capsaicina", TRPV1 é um canal iônico envolvido na percepção de dor, temperatura e inflamação. A AEA e outros canabinoides, incluindo o CBD, podem atuar como agonistas ou moduladores alostéricos do TRPV1, contribuindo para seus efeitos analgésicos e anti-inflamatórios (Togneri et al., 2021).
• PPARs (Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissoma): São receptores nucleares envolvidos na regulação do metabolismo lipídico, inflamação e diferenciação celular. O CBD, por exemplo, demonstrou modular a atividade de PPARs, o que pode contribuir para seus efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores (Esposito et al., 2011).

Diferenças Interespecíficas

É crucial ressaltar as diferenças interespecíficas na afinidade e expressão dos receptores canabinoides. Por exemplo, a afinidade de ligandos endógenos e fitocanabinoides para o receptor CB2 canino pode ser aproximadamente 30 vezes menor do que em humanos ou roedores (Bartner et al., 2017). Essa diferença pode impactar a potência e a dosagem necessárias de fitocanabinoides para alcançar um efeito terapêutico em cães, e ressalta a importância de estudos específicos para cada espécie.

2.3 Distribuição em Espécies Veterinárias

A compreensão da distribuição do SEC em espécies veterinárias é fundamental para otimizar as estratégias terapêuticas.

• Cães: No SNC, os receptores CB1 são densamente distribuídos no córtex, hipocampo, gânglios da base, cerebelo e tronco encefálico. No SNP, encontram-se em neurônios sensoriais e gânglios autonômicos. Receptores CB2 são expressos em células imunes, mastócitos e na epiderme, com sua expressão aumentada em condições inflamatórias da pele, como a dermatite atópica (Kogan et al., 2016). Estudos mais recentes confirmaram a expressão de CB1, CB2 e GPR55 em sinoviócitos e condrócitos de articulações caninas (quadril e joelho), solidificando o SEC como um alvo terapêutico promissor na osteoartrite canina (McGrath et al., 2022).
• Gatos: Embora menos estudado que em cães, o SEC felino também apresenta CB1 e CB2 em diversas regiões do SNC e tecidos periféricos, com um perfil de expressão que pode diferir sutilmente dos cães e humanos (Gugliandolo et al., 2021). A pesquisa em gatos é ainda incipiente e representa uma importante lacuna a ser preenchida.
• Cavalos: Há evidências da presença de receptores CB1 e CB2 em tecidos equinos, com potencial implicação na modulação da dor e inflamação, especialmente em condições como a laminite e a osteoartrite (Bosco et al., 2022).

3. Modulação Terapêutica com Fitocanabinoides

A modulação do SEC com fitocanabinoides, principalmente o canabidiol (CBD), tem ganhado destaque na medicina veterinária devido ao seu perfil de segurança relativamente favorável e à sua ampla gama de potenciais efeitos terapêuticos.

3.1 Farmacocinética e Segurança

A farmacocinética dos fitocanabinoides, especialmente o CBD, varia significativamente entre espécies e formulações. Em cães, o CBD administrado oralmente geralmente apresenta uma meia-vida de eliminação relativamente curta, variando de 4 a 6 horas em pacientes com osteoartrite, embora possa ser mais longa em algumas formulações ou doses (Bartoletti et al., 2020). A biodisponibilidade oral é tipicamente baixa devido ao extenso metabolismo de primeira passagem no fígado. A dosagem, a formulação (óleo, cápsulas, guloseimas) e a presença de alimento podem influenciar a absorção e a concentração plasmática (Gamble et al., 2018).

Em relação à segurança, o CBD é geralmente bem tolerado em cães nas doses terapêuticas. Os efeitos adversos mais comuns são leves e incluem sedação leve, diarreia e elevação transitória da fosfatase alcalina (ALP) sérica, cuja significância clínica ainda está sob investigação, mas geralmente não está associada a doença hepática (Thompson et al., 2020).

Em contraste, o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) apresenta um perfil de segurança mais restrito em animais, especialmente cães. A toxicidade por THC em cães é dose-dependente e manifesta-se com sinais neurológicos como ataxia, letargia, incontinência urinária, bradicardia, miose, vocalização e, em casos graves, coma ou convulsões (Fitzgerald et al., 2020). Devido à sua maior sensibilidade aos efeitos psicoativos do THC, produtos à base de cânhamo (hemp) que contêm menos de 0,3% de THC são geralmente considerados mais seguros para uso veterinário a curto prazo. É fundamental que os tutores utilizem produtos com certificado de análise (CoA) que comprove a ausência ou baixa concentração de THC e a pureza do CBD.

As interações medicamentosas são uma preocupação importante. O CBD é metabolizado por enzimas do citocromo P450 (CYP450), e também pode inibir a atividade de certas enzimas CYP450, como CYP2D6 e CYP3A4 (Meola et al., 2021). Isso significa que o CBD pode aumentar ou diminuir os níveis plasmáticos de outros medicamentos que são substratos dessas enzimas, exigindo cautela e monitoramento em pacientes polimedicados.

3.2 Eficácia Clínica

A pesquisa sobre a eficácia clínica do CBD em medicina veterinária tem se expandido rapidamente, com evidências crescentes para várias condições:

• Dor e Inflamação: Ensaios clínicos randomizados e controlados têm demonstrado que o CBD (em doses de 2-5 mg/kg, duas vezes ao dia) pode reduzir significativamente os scores de dor e melhorar a mobilidade em cães com osteoartrite crônica (LoVetro et al., 2020; McGrath et al., 2019). O mecanismo de ação envolve a modulação de vias de dor e inflamação, incluindo a inibição da sensibilização central e periférica, a ativação de receptores TRPV1 e GPR55, e a modulação da liberação de citocinas.
• Epilepsia: O CBD emergiu como uma terapia adjuvante promissora para epilepsia idiopática refratária em cães. Estudos demonstram que a administração de CBD pode reduzir a frequência e a gravidade das crises convulsivas em uma parcela significativa de pacientes, com um perfil de segurança favorável (McGrath et al., 2019). O CBD interage com diversos alvos neurais, incluindo canais iônicos e receptores GPR55, para exercer seus efeitos anticonvulsivantes.
• Ansiedade e Dermatites: Evidências emergentes sugerem o potencial terapêutico do CBD em condições comportamentais, como ansiedade de separação e fobias a ruídos em cães, embora mais estudos controlados sejam necessários (Fuentes et al., 2020). Na dermatologia, a modulação da resposta imune e inflamatória pelo SEC, particularmente via CB2 e TRPV1, sugere que o CBD pode ser benéfico em casos de dermatite atópica e prurido, atuando na redução da inflamação e melhorando a barreira cutânea (Nishiya et al., 2022).
• Oncologia: Alterações na expressão do SEC são frequentemente observadas em células tumorais, e fitocanabinoides, incluindo CBD, têm demonstrado potencial antitumoral in vitro e in vivo em modelos pré-clínicos, através de mecanismos como indução de apoptose, inibição da proliferação celular, angiogênese e metástase (McAllister et al., 2020). No entanto, estudos clínicos em oncologia veterinária ainda são limitados e são necessárias pesquisas mais aprofundadas para determinar a eficácia e segurança do CBD como terapia adjuvante em pacientes com câncer.
• Náuseas e Anorexia: O SEC desempenha um papel na regulação do apetite e náuseas, com fitocanabinoides mostrando potencial para mitigar a emese e estimular o apetite, especialmente em pacientes com doenças crônicas ou submetidos a quimioterapia (Parker et al., 2021).

4. Discussão

A modulação do sistema endocanabinoide em animais representa uma fronteira promissora e complexa na medicina veterinária. A compreensão aprofundada das nuances interespecíficas do SEC é crucial para traduzir o conhecimento científico em aplicações clínicas seguras e eficazes.

As diferenças na distribuição e afinidade dos receptores canabinoides são de suma importância. A alta densidade de receptores CB1 no tronco encefálico e cerebelo de cães, em contraste com sua menor expressão nessas regiões em primatas, explica a marcante suscetibilidade canina aos efeitos psicoativos e tóxicos do THC. Essa adaptação evolutiva em humanos, que confere maior segurança a altas doses de THC, paradoxalmente, torna a intoxicação por THC uma preocupação significativa na clínica veterinária canina (Fitzgerald et al., 2020). Isso levanta uma questão ética e prática fundamental: deve-se priorizar o uso de CBD isolado, com THC indetectável, ou extratos de espectro completo (full-spectrum) que contêm uma gama de fitocanabinoides, terpenos e flavonoides?

A teoria do "efeito entourage" postula que a ação combinada desses compostos minoritários da Cannabis pode gerar um efeito terapêutico superior à de canabinoides isolados, como o CBD puro (Russo, 2011). Por exemplo, o terpeno β-cariofileno é um agonista do receptor CB2 e pode contribuir para os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos dos extratos (Gertsch et al., 2008). No entanto, o risco de exposição ao THC, mesmo em níveis baixos (<0.3%), ainda é uma preocupação para os cães, especialmente em doses cumulativas ou em indivíduos sensíveis. A pesquisa deve equilibrar o potencial do "efeito entourage" com o perfil de segurança, explorando formulações de espectro amplo (broad-spectrum) que removem o THC enquanto retêm outros compostos benéficos, ou desenvolvendo extratos com terpenos específicos e canabinoides não-psicoativos.

As diferenças na afinidade do receptor CB2 em cães (30 vezes menor que em humanos/ratos) sugerem a necessidade de doses ajustadas por espécie, uma vez que a extrapolação de dados de humanos ou roedores pode subestimar a dose eficaz ou levar a resultados inconsistentes na clínica veterinária (Bartness et al., 2017). Isso reforça a exigência de estudos de dose-resposta específicos para cada espécie e condição.

O "endocanabinoidoma expandido" oferece novas avenidas terapêuticas. A descoberta da expressão de GPR55 em articulações caninas, por exemplo, indica que extratos de Cannabis sativa ricos em CBD e ácido canabidiólico (CBDA), um ligando do GPR55, podem ter um papel ainda mais significativo no manejo da osteoartrite do que se pensava (McGrath et al., 2022; Di Salvo et al., 2024). A interação com outros alvos como TRPV1 e PPARs também contribui para a complexidade e a amplitude dos efeitos terapêuticos do CBD, especialmente em condições inflamatórias e dolorosas. A sinergia com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), por exemplo, pode ocorrer via inibição da COX-2, que por sua vez pode preservar os níveis de AEA, potencializando a analgesia e a anti-inflamação e permitindo a redução das doses de AINEs, mitigando seus efeitos adversos (Costa et al., 2017).

Desafios Atuais e Perspectivas Futuras:

1. Regulamentação e Padronização de Produtos: A ausência de uma regulamentação federal harmonizada para produtos canabinoides veterinários em muitos países leva à vasta variabilidade na qualidade, potência e pureza dos produtos disponíveis no mercado. A contaminação por pesticidas, metais pesados, solventes residuais e a rotulagem incorreta de concentrações de THC e CBD são riscos significativos. A exigência de Certificados de Análise (CoA) de laboratórios terceirizados é crucial, e a educação de tutores e veterinários sobre como interpretá-los é essencial para garantir a segurança e eficácia (Wakshlag & Cital, 2022).
2. Interações Medicamentosas: As interações do CBD com o sistema enzimático CYP450 são uma preocupação real na prática clínica, exigindo cautela ao coadministrar CBD com outros medicamentos, como barbitúricos, benzodiaze-pínicos ou certos antibióticos (Meola et al., 2021). O monitoramento dos níveis séricos dos fármacos concomitantes e a avaliação da função hepática tornam-se indispensáveis.
3. Efeito Placebo e Expectativas do Tutor (Caregiver Placebo Effect): A avaliação da eficácia de terapias canabinoides em animais pode ser influenciada pelas expectativas dos tutores. Ensaios clínicos randomizados, duplamente cegos e controlados por placebo são fundamentais para discernir os efeitos farmacológicos reais dos efeitos observados devido às expectativas do cuidador (LoVetro et al., 2020).
4. Lacunas de Pesquisa:
   • Gatos: A pesquisa em felinos está significativamente sub-representada em comparação com cães. Dada a crescente preocupação com a dor crônica e outras condições em gatos, há uma necessidade urgente de estudos farmacocinéticos e de eficácia em felinos (Gugliandolo et al., 2021).
   • Oncologia: Embora promissor, o potencial antitumoral do CBD em oncologia veterinária precisa de validação através de ensaios clínicos robustos para determinar sua real utilidade como terapia adjuvante.
   • Outras Espécies: A expansão da pesquisa para cavalos, animais de fazenda e exóticos, considerando suas particularidades fisiológicas e metabólicas, é um campo ainda pouco explorado.
   • Modulação Epigenética e Microbioma: A influência do SEC na epigenética e sua interação com o microbioma intestinal representam áreas de pesquisa emergentes que podem revelar novos alvos e estratégias terapêuticas (Izzo & Sharkey, 2010; Borrelli et al., 2020).

Em conclusão, o SEC representa um alvo terapêutico de grande potencial na medicina veterinária, com o CBD emergindo como uma ferramenta adjuvante valiosa no manejo de PAINS (dor, ansiedade, inflamação, náusea e convulsões). A integração da modulação do SEC na prática veterinária exige uma abordagem baseada em evidências, superando o estigma histórico associado à Cannabis e navegando em um cenário regulatório complexo. A pesquisa futura deve focar em ensaios clínicos multicêntricos, aprofundar a compreensão das diferenças interespecíficas e explorar as interações do SEC com outros sistemas fisiológicos para otimizar os desfechos em pacientes veterinários.

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Conflito de Interesses: Nenhum declarado. Data de Submissão: 17 de Dezembro de 2025.