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REVISÃO NARRATIVA DE ODONTOLOGIA VETERINÁRIA E MEDICINA TRANSLACIONAL

INIBIÇÃO DA USAG-1 E REGENERAÇÃO DENTÁRIA: DOS MODELOS MURINOS AO FÁRMACO EXPERIMENTAL TRG035 — IMPLICAÇÕES PARA A ODONTOLOGIA VETERINÁRIA

Claudio Amichetti Junior, CRMV-SP 75404 — Pós-graduações em Nutrição Animal, Farmacologia e Cannabis Medicinal. Autor correspondente.

28 de setembro de 2026

Resumo

A agenesia e a perda dentária permanecem como desafios clínicos tanto na odontologia humana quanto na veterinária. O USAG-1 (gene associado à sensibilização uterina-1; homólogo humano SOSTDC1), um antagonista secretado da sinalização de BMP e Wnt, atua como um freio molecular da odontogênese. A inativação genética do USAG-1 em camundongos gera dentes supernumerários, e a administração sistêmica de anticorpos neutralizantes anti-USAG-1 resgatou a agenesia dentária em modelos murinos e induziu dentes supernumerários em furões (Mustela putorius furo), uma espécie difiodonte com padrão dentário similar ao dos seres humanos. Este programa pré-clínico culminou no desenvolvimento do TRG035, um anticorpo monoclonal humanizado anti-USAG-1 desenvolvido pela Toregem BioPharma (Quioto, Japão), atualmente em investigação clínica: um ensaio de fase 1 em adultos avaliou a segurança, e a etapa subsequente tem como foco a eficácia na agenesia dentária congênita. O tratamento permanece estritamente experimental e não se encontra disponível ao público. Esta revisão sumariza as evidências em animais, descreve a via translacional e discute as implicações, limitações e direcionamentos futuros para a odontologia veterinária, destacando a ausência atual de estudos revisados por pares em caninos como uma lacuna translacional crítica.

Palavras-chave: regeneração dentária; USAG-1; SOSTDC1; TRG035; anticorpo anti-USAG-1; odontologia veterinária; agenesia dentária congênita; sinalização BMP; sinalização Wnt; difiodonte.

1. Introdução

A agenesia dentária congênita e a perda dentária adquirida representam desafios clínicos e funcionais substanciais na clínica médica de animais de companhia. Na rotina de pequenos animais, a ausência de dentes frequentemente compromete a eficiência mastigatória, induz trauma oclusal, altera a arquitetura maxilofacial e predispõe os pacientes ao colapso periodontal progressivo. Apesar da expressiva prevalência de anomalias dentárias em cães e gatos, o manejo veterinário convencional tem se mantido tradicionalmente conservador e mecânico. As intervenções clínicas padronizadas restringem-se, em grande parte, à vigilância radiográfica, extração interceptiva de precursores decíduos retidos ou coroas mal posicionadas, manejo cirúrgico de elementos inclusos para evitar a formação de cistos dentígeros e, em circunstâncias raras e especializadas, estabilização endodôntica ou reabilitação protética complexa. Essas modalidades restauradoras, embora promovam recuperação funcional em casos selecionados, não solucionam o vazio biológico subjacente e demandam manutenção intensiva sob anestesia geral, impondo riscos contínuos aos pacientes veterinários.

Ao longo das últimas duas décadas, a medicina regenerativa desencadeou uma mudança de paradigma na odontologia, redirecionando os objetivos terapêuticos da substituição por biomateriais inertes rumo à organogênese biológica de novo. A verdadeira regeneração dentária biológica exige interações epitélio-mesenquimais coordenadas, capazes de orquestrar a morfogênese coronária, amelogênese, dentinogênese e integração funcional ao osso alveolar adjacente por meio de um aparato de ligamento periodontal viável. Embora as estratégias de engenharia tecidual dependentes de semeadura de células-tronco em arcabouços biodegradáveis tenham avançado conceitualmente, complexidades logísticas, determinação imprevisível do destino celular e protocolos de coleta invasivos têm dificultado sua ampla translação clínica, particularmente em cenários veterinários.

Nesse contexto, modular vias endógenas de sinalização do desenvolvimento para reativar o potencial odontogênico dormente emergiu como uma atraente estratégia farmacológica. A identificação do gene associado à sensibilização uterina-1 (USAG-1) como um antagonista molecular endógeno restritor do número de dentes inaugurou novos horizontes terapêuticos. Ao neutralizar terapeuticamente esse "freio" intrínseco da odontogênese, pesquisadores demonstraram a indução de dentes completos em modelos pré-clínicos, culminando no desenvolvimento do TRG035, um anticorpo monoclonal experimental atualmente em ensaios clínicos humanos no Japão. O objetivo desta revisão narrativa é examinar criticamente a base pré-clínica da inibição da USAG-1 em modelos animais, delinear a trajetória translacional do TRG035 da bancada à avaliação clínica e avaliar rigorosamente as potenciais aplicações, considerações de segurança e lacunas translacionais críticas relevantes para a odontologia veterinária contemporânea.

2. USAG-1: o freio molecular da odontogênese

O gene associado à sensibilização uterina-1 (USAG-1), também designado na genômica humana como proteína contendo domínio de esclerostina 1 (SOSTDC1) ou ectodina, é uma glicoproteína monomérica secretada, estruturalmente caracterizada por um domínio cysteine-knot. Biologicamente, a USAG-1 atua como um modulador de dupla via, funcionando como antagonista fisiológico tanto das proteínas morfogenéticas ósseas (BMP) quanto das cascatas de sinalização canônica Wnt/beta-catenina. Durante a embriogênese e o desenvolvimento pós-natal, a USAG-1 exibe padrões de expressão localizada em diversos órgãos, notadamente no epitélio tubular renal, na mucosa gengival oral e nos tecidos epiteliais dentários, incluindo a lâmina dentária e os nós de esmalte dos germes dentários em formação. Na cavidade oral, seu papel fisiológico primordial consiste em governar o padrão odontogênico espacial e limitar o número de dentes por meio da supressão do avanço desenvolvimental de botões dentários redundantes ou rudimentares.

A consequência biológica da ablação da USAG-1 foi documentada inicialmente em linhagens de roedores geneticamente modificados. Camundongos deficientes em USAG-1 desenvolvem consistentemente dentes supernumerários tanto na região dos incisivos quanto na dos molares [1]. Investigações histomorfológicas revelaram que o incisivo maxilar supranumerário nesses animais nocaute para USAG-1 origina-se do desenvolvimento contínuo e da sobrevida de um germe dentário rudimentar localizado imediatamente mesial ao incisivo normal — estrutura que caracteristicamente sofre regressão apoptótica durante a odontogênese murina fisiológica [1]. Na ausência da USAG-1, a atividade amplificada e localizada da sinalização de BMP impede essa cascata apoptótica, resgatando o germe rudimentar e viabilizando a citodiferenciação odontogênica e a mineralização em escala completa [1]. Essa constatação definitiva estabeleceu que as arcadas dos mamíferos abrigam vestígios odontogênicos latentes cujo potencial morfogenético é suprimido de forma ativa pela sinalização de USAG-1.

Investigações posteriores delinearam epístases genéticas complexas entre a USAG-1 e outros fatores de transcrição cruciais no padrão craniofacial. O fator de transcrição relacionado a Runt 2 (RUNX2) é indispensável para a diferenciação de osteoblastos e a maturação dentária em estágios avançados; mutações no gene RUNX2 humano causam a displasia cleidocraniana, uma desordem autossômica dominante caracterizada por grave agenesia dentária congênita, erupção retardada e formações dentárias supranumerárias. Análises experimentais utilizando modelos murinos de duplo nocaute demonstraram interações funcionais antagônicas inequívocas entre USAG-1 e RUNX2 durante os estágios iniciais da odontogênese [2]. A deficiência de RUNX2 resulta na interrupção precoce do desenvolvimento dos germes molares no estágio de campânula tardia; de forma notável, a deleção direcionada concomitante ou a regulação negativa do gene da USAG-1 resgata parcialmente essa parada de desenvolvimento, permitindo a retomada da morfogênese dentária [2]. Revisões abrangentes conduzidas pelas principais equipes de pesquisa consolidaram esses achados, confirmando que a neutralização funcional ou a inativação genética da USAG-1 atenua de forma consistente a severidade fenotípica da agenesia congênita em diversos cenários genéticos e impulsiona a morfogênese direcionada de novos dentes [5].

3. Evidências pré-clínicas em animais

3.1 Camundongos

O marco pré-clínico inaugural para a regeneração dentária farmacológica decorreu da geração e triagem seletiva de anticorpos monoclonais direcionados contra a USAG-1 [3]. Reconhecendo que o nocaute genético sistêmico poderia desregular a homeostase de outros órgãos, os pesquisadores desenvolveram um painel de anticorpos monoclonais neutralizantes — com destaque para os clones #16, #37, #48 e #57 —, selecionados especificamente por terem como alvo domínios distintos de ligação da molécula USAG-1, em especial aqueles que coordenam interações com BMP e Wnt [3]. Esses produtos biológicos candidatos foram inicialmente testados em sistemas-modelo de hipodontia, especificamente em camundongos deficientes em EDA1 (um modelo murino de displasia ectodérmica hipoidrótica ligada ao X, caracterizado por agenesia molar grave e reprodutível). A administração sistêmica de anticorpos neutralizantes anti-USAG-1 a fêmeas prenhes ou neonatas deficientes em EDA1 reverteu a hipodontia molar em seus filhotes, originando molares estruturalmente íntegros e funcionais com anatomia cuspídea normal [3].

Além do resgate genético da agenesia congênita, a administração sistêmica do clone de anticorpo candidato #37 em camundongos selvagens adultos e juvenis revelou resultados notáveis. Uma única dose intravenosa ou intraperitoneal mostrou-se suficiente para induzir a formação de um dente de novo completo e inteiramente padronizado, reproduzindo com exatidão o fenótipo de dente supranumerário observado nos animais deficientes congênitos de USAG-1 [3]. O efeito terapêutico foi nitidamente dose-dependente, e as estruturas supranumerárias induzidas continham esmalte maduro, dentina, polpa dentária vascularizada e cemento, indicando que a neutralização farmacológica da USAG-1 liberta a maquinaria odontogênica intrínseca para constituir órgãos dentários complexos e verdadeiros, e não meras massas calcificadas desorganizadas.

3.2 Furões

Embora os experimentos murinos tenham fornecido prova molecular de conceito inequívoca, roedores apresentam limitações anatômicas e fisiológicas significativas na pesquisa odontogênica translacional. Camundongos possuem incisivos de erupção contínua e monofiodontes, além de molares que não são substituídos, carecendo da sucessão dentária decídua para permanente característica dos mamíferos superiores. A fim de validar a terapia anti-USAG-1 em um modelo animal cuja fisiologia dentária estivesse estritamente alinhada às realidades clínicas humanas e veterinárias, os pesquisadores recorreram ao furão doméstico (Mustela putorius furo) [3]. Os furões são carnívoros verdadeiramente difiodontes; sua dentição exibe gerações decíduas e permanentes distintas, incluindo incisivos, caninos, pré-molares e molares, demonstrando padrões espaciais, estruturais e de desenvolvimento altamente análogos aos de seres humanos e de carnívoros domésticos de companhia.

Furões juvenis no período pós-natal receberam administrações sistêmicas do anticorpo monoclonal neutralizante anti-USAG-1 clone #37 [3]. Exames longitudinais de microtomografia computadorizada (micro-CT) realizados às 13 semanas de idade confirmaram a indução bem-sucedida de incisivos maxilares supranumerários ectópicos e perfeitamente formados [3]. Análises morfométricas e histológicas comprovaram que tais dentes induzidos exibiam correta polaridade anatômica, matrizes maduras de esmalte e dentina, canal radicular íntegro com tecido neurovascular viável e ancoramento periodontal organizado junto ao osso alveolar. Crucialmente, os incisivos supranumerários formaram-se adjacentes à dentição permanente, sem acarretar malformações, inclusões dentárias ou reabsorções radiculares na série de dentes naturais decíduos ou permanentes, confirmando que o bloqueio temporário da USAG-1 é capaz de desencadear organogênese difiodonte isolada e ordenada in vivo [3].

3.3 Abordagem local com siRNA

Em consonância com as abordagens imunoterápicas sistêmicas, estratégias moleculares que exploram a supressão transcricional restrita ao tecido-alvo também foram investigadas. Valendo-se de pequenos RNAs de interferência (siRNA) direcionados especificamente aos transcritos de Usag-1, pesquisadores analisaram se a entrega direta e localizada poderia suprimir riscos potenciais inerentes à administração de biológicos por via sistêmica [4]. Em modelos murinos experimentais deficientes em Runx2 com parada odontogênica acentuada, a microinjeção local e a liberação controlada de siRNA anti-Usag-1 diretamente no rebordo alveolar prospectivo estimularam com sucesso o reavivamento do germe dentário e aceleraram a regeneração dentária localizada [4]. Esse modelo de liberação focal estabelece uma prova de conceito para intervenções terapêuticas sítio-específicas, sugerindo que, futuramente, clínicos possam atuar em rebordos edêntulos individuais diretamente, sem a obrigatoriedade de exposição farmacocinética sistêmica.

3.4 A lacuna translacional

Apesar do notável sucesso observado nos modelos murinos e de mustelídeos, fronteiras translacionais críticas se interpõem entre as provas de conceito laboratoriais e a aplicação clínica veterinária. Em sua publicação seminal, os pesquisadores principais enfatizaram de maneira explícita que, embora o furão represente um modelo difiodonte inestimável, a translação clínica definitiva exigirá avaliações adicionais de farmacocinética, farmacodinâmica e segurança em espécies de mamíferos não roedores de maior porte, citando nominalmente o musaranho-da-índia (Suncus murinus), cães (Canis lupus familiaris) e suínos (Sus scrofa domesticus) [3].

Até o momento, uma revisão exaustiva da literatura científica revisada por pares revela ausência absoluta de estudos empíricos publicados que investiguem anticorpos monoclonais anti-USAG-1, terapias com siRNA ou derivados do TRG035 em pacientes caninos ou felinos. A dentição canina engloba uma substancial diversidade morfológica, proporções maxilofaciais bastante discrepantes entre raças e perfis farmacocinéticos sistêmicos variáveis que não podem ser extrapolados de modo direto a partir de Mustelidae. A carência de ensaios controlados de dosagem, eficácia e segurança em cães constitui a maior lacuna científica perante a medicina veterinária odontológica nesse domínio, impossibilitando qualquer transposição clínica imediata.

4. Do banco ao leito clínico: TRG035

Impulsionado pelos dados pré-clínicos contundentes obtidos em camundongos e furões, o programa terapêutico transitou para a translação clínica humana sob a gestão da Toregem BioPharma Co., Ltd., uma empresa de biotecnologia originária da Universidade de Quioto (Quioto, Japão) [6]. A molécula líder candidata, designada TRG035, é um anticorpo monoclonal humanizado de alta afinidade, desenvolvido especificamente para se ligar aos epítopos funcionais inibitórios da USAG-1 humana (SOSTDC1) e neutralizá-los [6]. A indicação terapêutica primária planejada pelos desenvolvedores é a agenesia dentária congênita, compreendendo tanto a hipodontia leve a moderada (ausência congênita de 1 a 5 dentes, excluindo terceiros molares) quanto a oligodontia grave (ausência congênita de 6 ou mais dentes permanentes) [6].

O percurso de desenvolvimento clínico atingiu um marco histórico com o início do ensaio clínico de Fase 1, pioneiro em humanos e conduzido no Japão, estruturado para averiguar o perfil de segurança, tolerabilidade e farmacocinética do TRG035 em voluntários adultos saudáveis. Mediante o término bem-sucedido das análises de segurança, o cronograma clínico de Fase 2 foi desenhado para verificar a eficácia terapêutica em coortes pediátricas e juvenis acometidas por oligodontia congênita severa geneticamente determinada, visando apurar se a infusão precoce do anticorpo é capaz de estimular o surgimento dos elementos permanentes ausentes. A empresa responsável delineou publicamente um horizonte temporal com previsão de aprovação regulatória e ingresso na rotina clínica no início da década de 2030 [8].

Atenção: O TRG035 permanece estritamente como candidato a fármaco experimental em investigação e não está comercialmente disponível nem aprovado para administração terapêutica ao público ou em pacientes da rotina veterinária. Comunicados institucionais à imprensa e notificações regulatórias de ensaios não configuram validação clínica revisada por pares; achados obtidos em animais de laboratório não garantem eficácia biológica idêntica ou perfis previsíveis de segurança em seres humanos ou pacientes veterinários domésticos.

5. Relevância para a odontologia veterinária

Cães domésticos (Canis lupus familiaris) e gatos (Felis catus) compartilham o clássico padrão difiodonte com humanos e furões, apresentando uma dentição decídua bem delimitada que sofre esfoliação para ceder lugar aos sucessores permanentes. Dentes congenitamente ausentes configuram uma condição rotineiramente documentada na prática de pequenos animais, ocorrendo com maior prevalência em raças caninas miniatura, toy e braquicefálicas, a exemplo de Chihuahuas, Yorkshire Terriers, Pugs e Buldogues Franceses. Nesses grupos clínicos, os pré-molares correspondem aos elementos permanentes ausentes com maior frequência. O exame radiográfico odontológico intraoral de boca completa consiste, hoje, no padrão diagnóstico indispensável na medicina veterinária, possibilitando aos clínicos diferenciar a verdadeira agenesia congênita de inclusões patológicas, coroas inclusas ou perdas decorrentes de traumas precoces. Dentes impactados não diagnosticados impõem risco elevado de formação de cistos dentígeros, requerendo intervenção cirúrgica, enquanto a ausência congênita pode motivar desqualificações estéticas em registros genealógicos ou gerar maloclusões funcionais que exijam a extração cirúrgica de dentes antagonistas.

Os furões, para além do seu papel crescente como modelos comparativos difiodontes em laboratório, são mantidos amplamente como animais exóticos de companhia em todo o mundo. A indução exitosa de incisivos maduros e alinhados em furões demonstra que a lâmina dentária de carnívoros mantém capacidade responsiva latente a estímulos biológicos sistêmicos [3]. Caso o desenvolvimento clínico do TRG035 em humanos venha a comprovar sua segurança e viabilidade na organogênese clínica, princípios biológicos correspondentes poderiam, em longo prazo, remodelar as abordagens na odontologia veterinária. Em um horizonte distante, a indução molecular direcionada de germes dentários poderia substituir ou complementar cirurgias maxilofaciais invasivas, extensões complexas de coroa e implantes protéticos, os quais atualmente cursam com taxas expressivas de insucesso e complicações na mandíbula canina. Do mesmo modo, a indução dentária farmacológica poderia teoricamente mitigar a oligodontia grave observada em linhagens caninas de alto valor zootécnico, restituindo a integridade oclusal sem o emprego de dispositivos protéticos mecânicos.

A despeito de tais perspectivas, os médicos-veterinários devem pautar-se por estrito rigor e realismo terapêutico. No presente momento, não existem formulações farmacêuticas veterinárias específicas de anticorpos anti-USAG-1, inexistem modelos farmacodinâmicos em cães ou gatos e faltam índices empíricos de segurança publicados na literatura veterinária. A administração sistêmica de anticorpos humanizados, como o TRG035, em espécies não humanas suscita sérios riscos de hipersensibilidade xenogênica, neutralização imune ou choque anafilático potencialmente fatal. Portanto, os clínicos veterinários devem evitar peremptoriamente qualquer extrapolação precoce de biotecnologias experimentais humanas para indicações terapêuticas empíricas ou formulações biológicas manipuladas de cunho especulativo.

6. Limitações e considerações éticas

A translação da inibição sistêmica da USAG-1, a partir de provas de conceito em roedores e mustelídeos para uma aplicação clínica veterinária abrangente, encontra-se sujeita a restrições biológicas, fisiológicas e éticas complexas. Vias fundamentais de sinalização, como as mediadas por BMP e a via canônica Wnt/beta-catenina, não atuam de forma restrita e estanque na cavidade oral; funcionam como reguladoras centrais da mineralização óssea, osteodistrofia renal, calcificação vascular, manutenção do nicho de células-tronco e homeostase tecidual em todo o organismo [7]. Como a USAG-1 é expressa intensamente no córtex renal e no tecido ósseo maduro, o bloqueio sistêmico contínuo dessa proteína acarreta riscos sistêmicos consideráveis. As consequências adversas teóricas englobam ossificação heterotópica em tecidos moles, hiperostose óssea anormal, desregulação do manejo renal de fosfato e cálcio e eventual facilitação de transformações proliferativas pela ativação inadvertida e descontrolada da via Wnt [3,6,7]. Logo, avaliações toxicológicas rigorosas, análises de deposição mineral ectópica e estudos de imunogenicidade ao longo do ciclo vital mostram-se mandatórios antes que qualquer perspectiva de aplicação clínica possa ser cogitada.

Ademais, os trâmites regulatórios e de fabricação de compostos biológicos para animais de companhia são extremamente exigentes. Anticorpos monoclonais desenvolvidos para a clínica médica humana (como o TRG035) possuem regiões de estrutura humanizada que invariavelmente desencadearão a formação de anticorpos antifármaco (ADA) ao serem introduzidos em caninos ou felinos, encurtando drasticamente a meia-vida sérica e incorrendo no risco de doença do soro severa ou glomerulonefrite por imunocomplexos. O desenvolvimento de anticorpos monoclonais anti-USAG-1 espécie-específicos ("caninizados" ou "felinizados") demandará investimentos biotecnológicos vultosos e autônomos, testes de segurança aprofundados perante as agências regulatórias veterinárias (como o FDA Center for Veterinary Medicine, a Agência Europeia de Medicamentos ou o Ministério da Agricultura e Pecuária) e ensaios clínicos multicêntricos.

Do ponto de vista genético e bioético, a agenesia dentária em animais de raça pura frequentemente apresenta alta herdabilidade, estando atrelada a padrões raciais estritos e a características poligênicas selecionadas. Empregar terapias experimentais de regeneração dentária com o objetivo cosmético ou anatômico de "corrigir" a hipodontia congênita em cães destinados a exposições de conformação ou à reprodução suscita sérios dilemas éticos. Camuflar um defeito genético hereditário por meio da indução dentária farmacológica pode disseminar de maneira silenciosa anomalias congênitas para as progênies futuras. Os médicos-veterinários têm a responsabilidade indeclinável de esclarecer os criadores de que a restauração dentária biológica, caso venha a se tornar uma realidade clínica acessível, jamais poderá sobrepor-se aos critérios de triagem genética prudente, mantendo-se os animais portadores de oligodontia hereditária segregados de programas reprodutivos ativos.

7. Conclusão

A inibição da USAG-1 consolidou uma prova de conceito biológica robusta e validada para a regeneração dentária funcional, progredindo com sucesso de modelos fundamentais de nocaute genético em camundongos até a organogênese sistêmica mediada por anticorpos monoclonais em furões difiodontes. Esse contínuo translacional culminou no TRG035, que transpôs os limites laboratoriais para ingressar na etapa de testes clínicos humanos direcionados à agenesia congênita. No âmbito da odontologia veterinária, tais conquistas antecipam uma futura e profunda transição dos cuidados mecânicos paliativos em direção à biologia regenerativa.

Não obstante, a realidade translacional presente impõe cautela diante de obstáculos substanciais. A ausência absoluta de ensaios empíricos revisados por pares em cães e gatos sobressai como a principal lacuna científica da literatura atual. Até que candidatos farmacológicos espécie-específicos sejam devidamente desenvolvidos, avaliados por meio de rígidos protocolos de segurança e testados frente à complexidade genética das raças domésticas, a inibição da USAG-1 deve ser compreendida pela comunidade veterinária como uma ciência experimental instigante, e não como uma conduta clínica viável no presente. O delineamento de estudos translacionais específicos nas espécies veterinárias constitui o passo obrigatório antes que expectativas de intervenção terapêutica possam ser responsavelmente almejadas.

8. Referências

1. Murashima-Suginami A, Takahashi K, Sakata T, Tsukamoto H, Sugai M, Yanagita M, et al. Enhanced BMP signaling results in supernumerary tooth formation in USAG-1 deficient mouse. Biochem Biophys Res Commun. 2008;369(4). doi:10.1016/j.bbrc.2008.02.135
2. Togo Y, Takahashi K, Saito K, Kiso H, Tsukamoto H, Huang B, et al. Antagonistic functions of USAG-1 and RUNX2 during tooth development. PLoS One. 2016;11(8):e0161067. doi:10.1371/journal.pone.0161067
3. Murashima-Suginami A, Kiso H, Tokita Y, Mihara E, Nambu Y, Uozumi R, et al. Anti-USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Sci Adv. 2021;7(7):eabf1798. doi:10.1126/sciadv.abf1798
4. Local application of Usag-1 siRNA can promote tooth regeneration in Runx2-deficient mice. Sci Rep. 2021;11. doi:10.1038/s41598-021-93256-y [lista completa de autores a confirmar antes da submissão]
5. Ravi V, Murashima-Suginami A, Kiso H, Tokita Y, Huang C, Bessho K, et al. Advances in tooth agenesis and tooth regeneration. Regen Ther. 2023;22:160-168. doi:10.1016/j.reth.2023.01.004
6. Takahashi K, Kiso H, Mihara E, Takagi J, Tokita Y, Murashima-Suginami A. Development of a new antibody drug to treat congenital tooth agenesis. J Oral Biosci. 2024. doi:10.1016/j.job.2024.10.002
7. Moradi Z, Karimi M, Kolahdouz S, et al. USAG-1 and regenerative dentistry, therapeutic implications and future directions: review of the literature. Clin Exp Dent Res. 2026. doi:10.1002/cre2.70301
8. Toregem BioPharma Co., Ltd. Completion of the PMDA investigation of the clinical trial notification for TRG035. Kyoto, Japan; 2026. (Institutional announcement; not peer-reviewed.)

Claudio Amichetti Junior — CRMV 75404
Pós em Nutrição Animal · Pós em Farmacologia · Pós em Cannabis Medicinal

PETCLUBE VETERINARY DENTISTRY & TRANSLATIONAL MEDICINE NARRATIVE REVIEW

USAG-1 INHIBITION AND TOOTH REGENERATION: FROM MURINE MODELS TO THE EXPERIMENTAL DRUG TRG035 — IMPLICATIONS FOR VETERINARY DENTISTRY

Claudio Amichetti Junior, CRMV-SP 75404 — Post-graduation specializations in Animal Nutrition, Pharmacology, and Medicinal Cannabis. Corresponding author.

28 de setembro de 2026

Abstract

Tooth agenesis and tooth loss remain clinical challenges in both human and veterinary dentistry. USAG-1 (uterine sensitization-associated gene-1; human homolog SOSTDC1), a secreted antagonist of BMP and Wnt signaling, acts as a molecular brake on odontogenesis. Genetic inactivation of USAG-1 in mice produces supernumerary teeth, and systemic administration of neutralizing anti-USAG-1 antibodies rescued tooth agenesis in murine models and induced supernumerary teeth in ferrets (Mustela putorius furo), a diphyodont species with a dental pattern similar to humans. This preclinical program led to TRG035, a humanized anti-USAG-1 monoclonal antibody developed by Toregem BioPharma (Kyoto, Japan), currently under clinical investigation: a phase 1 trial in adults evaluated safety, and the next step targets efficacy in congenital tooth agenesis. The treatment remains experimental and is not available to the public. This review summarizes the animal evidence, describes the translational pathway, and discusses implications, limitations and future directions for veterinary dentistry, highlighting the current absence of peer-reviewed canine studies as a critical translational gap.

Keywords: tooth regeneration; USAG-1; SOSTDC1; TRG035; anti-USAG-1 antibody; veterinary dentistry; congenital tooth agenesis; BMP signaling; Wnt signaling; diphyodont.

1. Introduction

Congenital tooth agenesis and acquired tooth loss represent substantial clinical and functional challenges across companion animal practice. In small animal clinics, missing teeth frequently compromise masticatory efficiency, induce occlusal trauma, alter maxillofacial architecture, and predispose patients to progressive periodontal breakdown. Despite the high prevalence of dental anomalies in dogs and cats, conventional veterinary management has traditionally remained conservative and mechanical. Standard clinical interventions are largely limited to radiographic surveillance, interceptive extraction of retained deciduous precursors or malpositioned crowns, surgical management of unerupted dentition to avert dentigerous cyst formation, and, in rare specialized circumstances, endodontic stabilization or complex prosthetic rehabilitation. These restorative modalities, while functionally restorative in select cases, fail to address the underlying biological void and demand intensive maintenance under general anesthesia, posing ongoing risks to veterinary patients.

Over the past two decades, regenerative medicine has initiated a paradigm shift within dentistry, transitioning therapeutic objectives from inert biomaterial replacement toward de novo biological organogenesis. True biological tooth regeneration requires coordinated epithelial-mesenchymal interactions capable of orchestrating crown morphogenesis, amelogenesis, dentinogenesis, and functional integration with the surrounding alveolar bone through a viable periodontal ligament apparatus. While tissue-engineering strategies reliant on stem cell seeding within biodegradable scaffolds have advanced conceptually, logistical complexities, unpredictable cell fate determination, and invasive harvesting protocols have hindered broad clinical translation, particularly in veterinary settings.

In this context, targeting endogenous developmental signaling pathways to activate dormant odontogenic potential has emerged as an attractive pharmacological strategy. The identification of uterine sensitization-associated gene-1 (USAG-1) as an endogenous molecular antagonist that restricts tooth number has opened new therapeutic horizons. By therapeutically neutralizing this intrinsic "brake" on odontogenesis, researchers have demonstrated whole-tooth induction in preclinical models, culminating in the development of TRG035, an investigational monoclonal antibody currently under human clinical trials in Japan. The purpose of this narrative review is to critically examine the preclinical foundation of USAG-1 inhibition in animal models, outline the translational trajectory of TRG035 from bench to clinical evaluation, and rigorously evaluate the potential applications, safety considerations, and critical translational gaps relevant to contemporary veterinary dentistry.

2. USAG-1: The Molecular Brake of Odontogenesis

Uterine sensitization-associated gene-1 (USAG-1), also designated in human genomics as sclerostin domain-containing 1 (SOSTDC1) or ectodin, is a secreted monomeric glycoprotein structurally characterized by a cysteine-knot domain. Biologically, USAG-1 acts as a dual-pathway modulator, functioning as a physiological antagonist of both bone morphogenetic protein (BMP) and canonical Wnt/beta-catenin signaling cascades. During embryogenesis and postnatal development, USAG-1 displays localized expression patterns in several organs, notably the renal tubular epithelium, the oral gingival mucosa, and dental epithelial tissues, including the dental lamina and enamel knots of developing tooth germs. Within the oral cavity, its definitive physiological role is to govern spatial odontogenic patterning and limit tooth number by suppressing the developmental progression of redundant or rudimentary tooth buds.

The developmental consequence of USAG-1 ablation was initially documented in genetically engineered rodent lines. USAG-1-deficient mice consistently develop supernumerary teeth in both the incisor and molar regions [1]. Histomorphological investigations revealed that the extra maxillary incisor in USAG-1-knockout mice originates from the continued developmental progression and survival of a rudimentary tooth germ located immediately mesial to the normal incisor, a structure that characteristically undergoes apoptotic regression during normal murine odontogenesis [1]. In the absence of USAG-1, enhanced localized BMP signaling activity prevents this apoptotic cascade, rescuing the rudimentary germ and permitting full-scale odontogenic cytodifferentiation and mineralization [1]. This definitive finding established that mammalian jaws possess latent odontogenic vestiges whose developmental potential is actively suppressed by USAG-1 signaling.

Subsequent investigations delineated complex genetic epistases between USAG-1 and other critical transcription factors governing craniofacial patterning. Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) is indispensable for osteoblast differentiation and late-stage tooth maturation; mutations in human RUNX2 cause cleidocranial dysplasia, an autosomal dominant disorder manifested by severe congenital tooth agenesis, delayed eruption, and supernumerary dental formations. Experimental analysis utilizing double-knockout murine models demonstrated clear antagonistic functional interactions between USAG-1 and RUNX2 during early odontogenic development [2]. RUNX2 deficiency results in developmental arrest of molar germs at the late bell stage; remarkably, concomitant targeted deletion or genetic downregulation of USAG-1 partially rescues this developmental arrest, allowing tooth morphogenesis to resume [2]. Comprehensive reviews by the principal investigative teams have consolidated these findings, confirming that functional neutralization or genetic inactivation of USAG-1 consistently ameliorates the phenotypic severity of congenital tooth agenesis across diverse genetic backgrounds and drives targeted de novo tooth morphogenesis [5].

3. Preclinical Evidence in Animals

3.1 Mice

The landmark preclinical breakthrough for pharmacological tooth regeneration was established through the generation and selective screening of targeted anti-USAG-1 monoclonal antibodies [3]. Recognizing that total genetic knockout might alter systemic organ homeostasis, investigators developed a panel of neutralizing monoclonal antibodies—most notably clones #16, #37, #48, and #57—specifically selected to target distinct binding domains of the USAG-1 molecule, particularly those regulating BMP and Wnt interactions [3]. These candidate biologics were initially tested in hypodontia model systems, specifically EDA1-deficient mice (a murine model of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia characterized by severe, reproducible molar agenesis). Systemic administration of neutralizing anti-USAG-1 antibodies to pregnant or neonatal EDA1-deficient dams rescued molar hypodontia in their offspring, yielding structurally intact, functional molars displaying regular cuspal anatomy [3].

Beyond the genetic rescue of congenital agenesis, systemic administration of candidate antibody clone #37 into wild-type adult and juvenile mice produced striking outcomes. A single intravenous or intraperitoneal dose was sufficient to promote the formation of an entire, fully patterned de novo tooth, directly phenocopying the supernumerary dental phenotype observed in congenital USAG-1 knockout animals [3]. The therapeutic effect was clearly dose-dependent, and the induced supernumerary structures contained mature enamel, dentin, vascularized dental pulp, and cementum, indicating that pharmacological neutralization of USAG-1 releases the native odontogenic machinery to assemble genuine, complex dental organs rather than disorganized calcified masses.

3.2 Ferrets

Although murine experiments provided undeniable molecular proof of concept, rodents present significant anatomical and physiological limitations for translational odontogenic research. Mice possess a continuously erupting, monophyodont incisor apparatus and non-replaceable molars, lacking the deciduous-to-permanent dental succession characteristic of higher mammals. To validate anti-USAG-1 therapy in an animal model with dental physiology closely aligned with human and veterinary clinical realities, the researchers turned to the domestic ferret (Mustela putorius furo) [3]. Ferrets are true diphyodont carnivores; their dentition features distinct deciduous and permanent generations, including incisors, canines, premolars, and molars, exhibiting spatial, structural, and developmental patterns highly analogous to humans and domestic companion carnivores.

Postnatal juvenile ferrets received systemic administrations of the neutralizing anti-USAG-1 monoclonal antibody clone #37 [3]. Longitudinal micro-computed tomography (micro-CT) examinations conducted at 13 weeks of age confirmed the successful induction of fully formed, ectopic supernumerary maxillary incisors [3]. Morphometric and histological analyses established that these induced teeth possessed correct anatomical polarity, mature dentin and enamel matrices, an intact root canal with viable neurovascular tissue, and an organized periodontal ligament anchor within the alveolar bone. Crucially, the supernumerary incisors formed adjacent to the permanent dentition without causing malformation, impaction, or root resorption of the natural deciduous or permanent tooth rows, confirming that temporary USAG-1 blockade can trigger isolated, ordered diphyodont organogenesis in vivo [3].

3.3 Local siRNA Approach

In parallel with systemic immunotherapeutic approaches, molecular strategies exploring tissue-restricted transcriptional suppression have been investigated. Utilizing small interfering RNA (siRNA) directed specifically against Usag-1 transcripts, researchers examined whether localized, direct delivery could circumvent potential risks associated with systemic biologic administration [4]. In experimental Runx2-deficient murine models exhibiting severe odontogenic arrest, local micro-injection and controlled release of Usag-1 siRNA directly into the prospective alveolar ridge successfully stimulated tooth germ revival and accelerated localized tooth regeneration [4]. This localized delivery framework provides proof of concept for site-specific therapeutic interventions, suggesting that dental clinicians could eventually target individual edentulous sites directly without requiring systemic pharmacokinetic exposure.

3.4 The Translational Gap

Despite the remarkable success observed in murine and mustelid models, critical translational boundaries remain between laboratory proofs of concept and clinical veterinary application. In their pivotal publication, the primary investigators explicitly emphasized that while the ferret represents an invaluable diphyodont system, definitive clinical translation will necessitate further pharmacokinetic, pharmacodynamic, and safety evaluations in larger non-rodent mammalian species, specifically highlighting the house musk shrew (Suncus murinus), dogs (Canis lupus familiaris), and pigs (Sus scrofa domesticus) [3].

To date, an exhaustive review of the peer-reviewed scientific literature reveals a total absence of published empirical studies investigating anti-USAG-1 monoclonal antibodies, siRNA therapies, or TRG035 derivatives in canine or feline subjects. Canine dentition encompasses substantial morphological diversity, distinct breed-related jaw dimensions, and varied systemic pharmacokinetics that cannot be directly modeled by Mustelidae. The lack of controlled safety, dosing, and efficacy trials in dogs represents the foremost scientific gap confronting veterinary dental medicine in this domain, precluding immediate clinical extrapolation.

4. From Bench to Clinic: TRG035

Driven by the compelling preclinical data obtained in mice and ferrets, the therapeutic program transitioned toward human clinical translation under the stewardship of Toregem BioPharma Co., Ltd., a biopharmaceutical venture spun out of Kyoto University (Kyoto, Japan) [6]. The lead candidate compound, designated TRG035, is a high-affinity humanized monoclonal antibody designed specifically to bind and neutralize the functional inhibitory epitopes of human USAG-1 (SOSTDC1) [6]. The initial therapeutic indication targeted by the developers is congenital tooth agenesis, encompassing both mild-to-moderate hypodontia (the congenital absence of 1 to 5 teeth, excluding third molars) and severe oligodontia (the congenital absence of 6 or more permanent teeth) [6].

The clinical development pathway reached a significant milestone with the initiation of a first-in-human Phase 1 clinical trial conducted in Japan, structured to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetic profile of TRG035 in healthy adult human volunteers. Following the successful completion of safety assessments, the prospective Phase 2 clinical roadmap has been formulated to examine therapeutic efficacy in pediatric and juvenile cohorts afflicted with severe, genetically determined congenital oligodontia, aiming to determine whether early antibody infusion can successfully prompt the emergence of missing permanent dentition. The commercial developer has publicly outlined a projected timeline anticipating regulatory market clearance and therapeutic entry into clinical practice in the early 2030s [8].

Atenção: TRG035 remains strictly an investigational, experimental drug candidate and is not commercially available or approved for therapeutic administration to the public or clinical veterinary patients. Institutional press releases and regulatory trial notifications do not constitute peer-reviewed clinical validation; findings established in laboratory animals do not ensure identical biological efficacy or predictable safety profiles in human or domestic veterinary patients.

5. Relevance for Veterinary Dentistry

Domestic dogs (Canis lupus familiaris) and cats (Felis catus) share a classic diphyodont pattern with humans and ferrets, possessing distinct deciduous dentition that exfoliates to accommodate permanent successors. Congenitally missing teeth represent a frequently documented condition in small animal clinical practice, observed predominantly in miniature, toy, and brachycephalic canine breeds, such as Chihuahuas, Yorkshire Terriers, Pugs, and French Bulldogs. In these clinical cohorts, premolars are the most commonly absent permanent teeth. Full-mouth intraoral dental radiography is currently the indispensable diagnostic standard in veterinary medicine, enabling clinicians to differentiate true congenital agenesis from pathological impaction, embedded crowns, or early traumatic loss. Unrecognized impacted teeth carry significant risks of dentigerous cyst formation, mandating surgical intervention, whereas congenital absence may cause cosmetic disqualification in breeding registries or functional malocclusions requiring surgical extraction of opposing teeth.

Ferrets, beyond their emerging role as comparative laboratory diphyodont models, are widely kept as companion exotic animals globally. The successful induction of mature, aligned incisors in ferrets demonstrates that carnivore dental lamina maintains latent responsive capacity to systemic biological cues [3]. Should the human clinical development of TRG035 substantiate safety and clinical organogenesis, analogous biological principles could eventually transform veterinary dental practices. In the distant future, selective molecular induction of tooth buds could replace or complement invasive maxillofacial surgeries, complicated crown extensions, and the prosthetic implants that currently carry high complication and failure rates in canine jaws. Furthermore, pharmacological tooth induction could theoretically mitigate severe oligodontia observed in high-value canine lines, restoring occlusal integrity without biomechanical prosthetics.

Nonetheless, veterinary practitioners must maintain strict therapeutic realism. At present, there are zero veterinary-specific pharmaceutical formulations of anti-USAG-1 antibodies, no canine or feline pharmacodynamic models, and no empirical safety indices published in veterinary literature. Systemic administration of humanized antibodies like TRG035 to non-human species presents grave risks of xenogeneic hypersensitivity, immune-mediated neutralization, or fatal anaphylaxis. Consequently, veterinary clinicians must rigorously avoid prematurely extrapolating experimental human biotechnology into therapeutic recommendations or engaging in speculative compounded biological therapies.

6. Limitations and Ethical Considerations

The translation of systemic USAG-1 inhibition from rodent and mustelid proofs of concept to wider clinical veterinary application is bounded by complex biological, physiological, and ethical constraints. Fundamental signaling pathways such as BMP and canonical Wnt/beta-catenin do not operate in isolation within the oral cavity; they serve as master regulators of bone mineralization, renal osteodystrophy, vascular calcification, stem cell niche maintenance, and oncogenesis throughout the body [7]. Because USAG-1 is prominently expressed in the renal cortex and adult bone tissues, sustained or systemic blockade of this protein carries non-negligible systemic risks. Theoretical adverse consequences encompass ectopic soft-tissue ossification, abnormal hyperostosis of long bones, altered renal tubular handling of phosphate and calcium, and potential oncogenic transformation driven by uncontrolled canonical Wnt signal amplification [3,6,7]. Therefore, comprehensive toxicology, off-target mineralization profiling, and lifetime immunogenicity evaluations remain imperative before any clinical adoption can be contemplated.

Furthermore, the regulatory and manufacturing pathways for companion animal biologics are extraordinarily demanding. Monoclonal antibodies engineered for human therapeutic use (such as TRG035) possess humanized framework regions that inevitably elicit anti-drug antibody (ADA) immune responses when introduced into canines or felines, severely compromising therapeutic half-life and risking severe serum sickness or immune-complex glomerulonephritis. Developing canine-specific ("caninized") or feline-specific ("felinized") anti-USAG-1 antibodies will demand extensive independent biotechnology investments, rigorous safety evaluations under veterinary pharmaceutical regulatory bodies (such as the FDA Center for Veterinary Medicine or the European Medicines Agency), and multicenter clinical trials.

From an ethical and genetic perspective, tooth agenesis in purebred companion animals frequently possesses high heritability, linked to selected breed standards and polygenic traits. Utilizing experimental tooth regeneration therapies to cosmetically or anatomically "correct" congenital hypodontia in dogs destined for confirmation showing or reproductive breeding programs raises grave ethical dilemmas. Masking an inherited genetic defect through pharmacological dental induction could inadvertently propagate systemic genetic anomalies throughout subsequent generations. Veterinary practitioners have an ethical responsibility to advise breeders that biological tooth restoration, should it ever become clinically accessible, must not replace sound breeding screening protocols, and animals with hereditary oligodontia should remain excluded from active reproductive pools.

7. Conclusion

Inhibition of USAG-1 has established a robust, biologically validated proof of concept for functional tooth regeneration, successfully advancing from fundamental genetic knockout models in mice to systemic monoclonal antibody-mediated organogenesis in diphyodont ferrets. This translational continuum has culminated in TRG035, which has successfully crossed the threshold into human clinical trials for congenital dental agenesis. For veterinary dentistry, these breakthroughs foreshadow a profound future transition from mechanical maintenance toward regenerative biology.

However, the immediate translational reality is tempered by significant hurdles. The absolute lack of peer-reviewed empirical studies in dogs and cats represents the single largest scientific gap within the literature. Until dedicated, species-specific pharmacological candidates are developed, validated through rigorous safety trials, and evaluated against the complex genetic backgrounds of domestic animals, USAG-1 inhibition must be viewed by the veterinary community as a compelling experimental science rather than an actionable clinical reality. Dedicated translational studies in veterinary species remain the necessary next step before therapeutic expectations can be responsibly entertained.

8. References

1. Murashima-Suginami A, Takahashi K, Sakata T, Tsukamoto H, Sugai M, Yanagita M, et al. Enhanced BMP signaling results in supernumerary tooth formation in USAG-1 deficient mouse. Biochem Biophys Res Commun. 2008;369(4). doi:10.1016/j.bbrc.2008.02.135
2. Togo Y, Takahashi K, Saito K, Kiso H, Tsukamoto H, Huang B, et al. Antagonistic functions of USAG-1 and RUNX2 during tooth development. PLoS One. 2016;11(8):e0161067. doi:10.1371/journal.pone.0161067
3. Murashima-Suginami A, Kiso H, Tokita Y, Mihara E, Nambu Y, Uozumi R, et al. Anti-USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Sci Adv. 2021;7(7):eabf1798. doi:10.1126/sciadv.abf1798
4. Local application of Usag-1 siRNA can promote tooth regeneration in Runx2-deficient mice. Sci Rep. 2021;11. doi:10.1038/s41598-021-93256-y [complete author list to be confirmed before submission]
5. Ravi V, Murashima-Suginami A, Kiso H, Tokita Y, Huang C, Bessho K, et al. Advances in tooth agenesis and tooth regeneration. Regen Ther. 2023;22:160-168. doi:10.1016/j.reth.2023.01.004
6. Takahashi K, Kiso H, Mihara E, Takagi J, Tokita Y, Murashima-Suginami A. Development of a new antibody drug to treat congenital tooth agenesis. J Oral Biosci. 2024. doi:10.1016/j.job.2024.10.002
7. Moradi Z, Karimi M, Kolahdouz S, et al. USAG-1 and regenerative dentistry, therapeutic implications and future directions: review of the literature. Clin Exp Dent Res. 2026. doi:10.1002/cre2.70301
8. Toregem BioPharma Co., Ltd. Completion of the PMDA investigation of the clinical trial notification for TRG035. Kyoto, Japan; 2026. (Institutional announcement; not peer-reviewed.)

Claudio Amichetti Junior — CRMV 75404
Pós em Nutrição Animal · Pós em Farmacologia · Pós em Cannabis Medicinal

 

 

 

 

 

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