NAD⁺ and the electron transport chain: biochemical foundations, age-related decline and perspectives in veterinary medicine

Resumo

A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD⁺) é cofator central do metabolismo energético e substrato de enzimas envolvidas em reparo do DNA, resposta inflamatória e sobrevivência celular. Sua disponibilidade declina com a idade por aumento do consumo enzimático e redução das vias de ressíntese, com impacto direto sobre a produção mitocondrial de ATP. Este artigo revisa os fundamentos físico-químicos do elétron, o funcionamento da cadeia transportadora de elétrons, a biologia do NAD⁺ e as evidências — ainda incipientes — de sua aplicação na medicina veterinária, especialmente em cães e gatos geriátricos. A principal conclusão é que a elevação farmacológica do NAD⁺ é segura e factível, mas a tradução em desfechos clínicos permanece não comprovada e exige individualização diagnóstica.

Palavras-chave: NAD⁺. Cadeia transportadora de elétrons. Mitocôndria. ATP. Longevidade. Nutrição animal. Medicina veterinária integrativa.

1. Introdução

A redução da atividade física, o declínio cognitivo, a perda de massa muscular e a fadiga persistente figuram entre as manifestações mais precoces do envelhecimento — tanto em seres humanos quanto em animais de companhia. Em medicina veterinária, essas alterações são frequentemente atribuídas de forma genérica ao "envelhecimento normal" do animal, o que retarda a investigação de mecanismos moleculares que já se encontram descritos e mensuráveis.

Entre esses mecanismos, destaca-se a queda da disponibilidade celular de NAD⁺, cofator essencial da respiração mitocondrial e substrato de enzimas que regulam reparo de DNA (PARPs), silenciamento gênico (sirtuínas) e sinalização inflamatória. O declínio de NAD⁺ foi associado, em tecido humano, à redução da capacidade de produção de energia e ao aumento do estresse oxidativo (MASSudi et al., 2012). Em medicina veterinária, estudos recentes em modelo canino de distrofia muscular de Duchenne demonstraram queda do conteúdo de NAD⁺ no músculo estriado e alteração de enzimas dependentes do cofator (CARDOSO et al., 2023), enquanto ensaios clínicos em cães seniores apontam efeitos sobre a função cognitiva (SIMON et al., 2024).

Este trabalho tem como objetivo (i) apresentar o elétron como unidade fundamental do fluxo energético biológico, (ii) descrever a cadeia transportadora de elétrons e o papel do NAD⁺ nesse processo, (iii) revisar criticamente as evidências sobre a suplementação de precursores e (iv) discutir a aplicabilidade e os limites desses achados na clínica de animais de companhia.

2. O elétron: a partícula que move a vida

O elétron (símbolo

e−e−

; também

β−β−

quando originado de decaimento radioativo beta) é uma partícula elementar — não é constituído por unidades menores. Suas propriedades fundamentais estão bem estabelecidas:

• Carga elétrica:

−1,602×10−19−1,602×10−19

C, a carga negativa elementar; o próton possui o mesmo valor, com sinal positivo.

• Massa:

9,11×10−319,11×10−31

kg — aproximadamente 1/1836 da massa do próton. A quase totalidade da massa atômica concentra-se no núcleo.

• Spin: ½ (férmion).
• Família: lépton de primeira geração, ao lado do múon e do tau — dos quais é o único estável.
• Descoberta: J. J. Thomson, em 1897, a partir de experimentos com tubos de raios catódicos (THOMSON, 1897).

No átomo, o elétron não orbita o núcleo como um corpo em trajetória definida: existe como nuvem de probabilidade. É justamente o seu rearranjo que sustenta toda a química — ligações químicas, eletricidade e luz são, em essência, elétrons mudando de posição.

Do ponto de vista biológico, o organismo não produz nem consome elétrons como consome proteínas: ele os transfere de molécula em molécula. É desse fluxo controlado que deriva a energia celular.

3. A cadeia transportadora de elétrons: como a comida se transforma em ATP

Os nutrientes ingeridos contêm elétrons de alta energia aprisionados em ligações carbono-hidrogênio (C–H). O catabolismo desmonta essas ligações em etapas sucessivas e transfere os elétrons a dois carreadores:

NAD++2e−+H+→NADHNAD++2e−+H+→NADH

FAD+2e−+2H+→FADH2FAD+2e−+2H+→FADH2​

Esse processo ocorre em quatro frentes metabólicas principais (NELSON; COX, 2017):

• Glicólise (citoplasma): glicose → 2 piruvato, com produção de 2 NADH.
• Descarboxilação oxidativa do piruvato (mitocôndria): 1 NADH por piruvato.
• Ciclo de Krebs (matriz mitocondrial): cada acetil-CoA gera 3 NADH, 1 FADH₂ e 1 ATP; portanto, 6 NADH e 2 FADH₂ por glicose.
• Beta-oxidação de ácidos graxos: cada ciclo libera 1 NADH e 1 FADH₂.

Carboidratos e gorduras convergem, assim, para a mesma moeda intermediária: carreadores reduzidos, ricos em elétrons.

Os elétrons não são transferidos diretamente ao oxigênio — a liberação abrupta de energia resultaria em calor, e não em trabalho útil. A transferência ocorre em degraus, ao longo de complexos proteicos (NELSON; COX, 2017):

• Complexo I (NADH desidrogenase): aceita 2 elétrons do NADH, bombeia 4 H⁺ da matriz para o espaço intermembranar e transfere os elétrons à coenzima Q.
• Complexo II (succinato desidrogenase): único complexo que não bombeia prótons. Recebe 2 elétrons do FADH₂ (via conversão succinato → fumarato) e os encaminha diretamente à coenzima Q — razão pela qual o FADH₂ rende menos ATP que o NADH.
• Coenzima Q (ubiquinona): transportador lipossolúvel que conduz elétrons dos complexos I e II ao complexo III.
• Complexo III (citocromo bc₁): recebe elétrons da coenzima Q, bombeia mais 4 H⁺ e os transfere ao citocromo c.
• Citocromo c: proteína solúvel do espaço intermembranar, que transporta um elétron por vez.
• Complexo IV (citocromo c oxidase): capta 4 elétrons, bombeia 2 H⁺ e os entrega ao oxigênio molecular.

A reação final é a razão bioquímica da dependência de oxigênio:

O2+4H++4e−→2H2OO2​+4H++4e−→2H2​O

Na ausência de oxigênio para receber os elétrons, a cadeia é interrompida integralmente — princípio que explica tanto a letalidade rápida da hipóxia quanto o mecanismo de ação de inibidores do Complexo IV.

O bombeamento de prótons cria um gradiente eletroquímico — a força próton-motriz, da ordem de 180 mV. O retorno dos prótons à matriz ocorre exclusivamente pela ATP sintase (Complexo V), cuja rotação catalisa a conversão de ADP e fosfato inorgânico em ATP.

O balanço energético por molécula de glicose é aproximadamente:

• 10 NADH × ~2,5 ATP = 25 ATP
• 2 FADH₂ × ~1,5 ATP = 3 ATP
• 4 ATP produzidos diretamente
• Total: cerca de 32 ATP

A maior parte da energia utilizada por um organismo aeróbio provém, portanto, desse fluxo de elétrons.

Entre 1% e 2% dos elétrons escapam prematuramente nos Complexos I e III, gerando superóxido e outras espécies reativas de oxigênio (ROS). Em concentrações elevadas, esse vazamento causa dano oxidativo e está implicado no envelhecimento celular; em níveis moderados, atua como sinalização fisiológica. Esse ponto é decisivo: o próprio dano oxidativo gerado pela respiração é um dos fatores que aceleram o consumo de NAD⁺, fechando um ciclo de retroalimentação descrito adiante.

4. NAD⁺: o carreador central e as três vias de síntese

O NAD⁺ opera em duas frentes simultâneas. Como carreador de elétrons, viabiliza a cadeia respiratória descrita acima. Como substrato enzimático, é consumido por PARPs (reparo de DNA) e sirtuínas (regulação metabólica e epigenética) (BASHSIN et al., 2023). Retirado o NAD⁺ da equação, a transferência de elétrons cessa e a produção de ATP colapsa.

É incorreto, contudo, afirmar que o organismo nasce com uma quantidade fixa de NAD⁺. O corpo mantém três vias ativas de síntese ao longo de toda a vida:

• Via de salvamento (reciclagem): reconstitui NAD⁺ a partir de subprodutos do metabolismo, com participação da enzima NAMPT.
• Via de novo: sintetiza NAD⁺ a partir do aminoácido triptofano.
• Via de Preiss-Handler: utiliza precursores da vitamina B3, como niacina e nicotinamida.

O declínio associado à idade decorre, portanto, do desequilíbrio entre produção e consumo, e não de um destino biológico inexorável.

5. Por que o NAD⁺ declina com a idade

A redução do NAD⁺ resulta da soma de três processos concorrentes:

• Aumento do consumo pela enzima CD38: a CD38 degrada NAD⁺ e tem sua expressão ampliada pela inflamação crônica de baixo grau e pelo próprio envelhecimento, funcionando como um dreno adicional do cofator (BASHSIN et al., 2023).
• Consumo por PARPs: o acúmulo de dano ao DNA ativa as PARPs, que utilizam NAD⁺ como substrato direto. Como a cadeia respiratória gera ROS que lesam o DNA, estabelece-se um ciclo vicioso.
• Redução da reciclagem via NAMPT: a eficiência da via de salvamento diminui progressivamente com a idade.

A evidência humana de referência é o estudo de Massudi et al. (2012), que quantificou NAD⁺ em tecido humano e demonstrou correlação negativa consistente entre o cofator e a idade (r = −0,706 em homens), acompanhada do aumento da atividade de PARP e do estresse oxidativo.

É indispensável, no entanto, apresentar o contraponto: Peluso et al. (2021) revisaram estudos em diferentes espécies e concluíram que a afirmação de que os níveis de NAD⁺ caem de forma global com a idade é sustentada por evidência limitada, frequentemente restrita a um único tecido ou tipo celular. Ou seja: a direção geral do fenômeno é plausível e amplamente aceita, mas sua magnitude e universalidade permanecem mal caracterizadas — sobretudo em humanos e, de modo ainda mais acentuado, em animais de companhia.

6. Suplementação de precursores: o que a evidência sustenta

A suplementação com precursores de NAD⁺ — sobretudo nicotinamida ribosídeo (NR) e mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) — é o principal campo de intervenção estudado.

Dois pontos são razoavelmente estabelecidos:

• Segurança e eficácia de dose: os precursores são seguros, toleráveis e efetivamente elevam a concentração de NAD⁺ em sangue e tecidos (FREEBERG et al., 2023).
• Efeitos pré-clínicos consistentes: em modelos animais, a elevação de NAD⁺ melhora metabolismo glicêmico e lipídico, reduz disfunção endotelial e atenua processos neurodegenerativos (BASHSIN et al., 2023).

O que não está estabelecido é a tradução clínica. A revisão de Freeberg et al. (2023) aponta amostras pequenas e protocolos heterogêneos; Bhasin et al. (2023) reforçam que a farmacologia clínica dos precursores permanece mal compreendida; e Vinten et al. (2025), em revisão publicada na Nature Metabolism, questionam a extrapolação direta de dados murinos para o envelhecimento humano.

Elevar NAD⁺ não é sinônimo de comprovar benefício clínico. Essa distinção deve orientar qualquer decisão terapêutica.

7. Aplicações na medicina veterinária

A biologia do NAD⁺ não é exclusiva da espécie humana. Cães e gatos compartilham as três vias de síntese e a mesma lógica de declínio associado à idade, o que abre uma frente de investigação com potencial translacional (OXFORD, 2024).

• Músculo estriado: em modelo canino (golden retriever) de distrofia muscular de Duchenne, o conteúdo de NAD⁺ mostrou-se reduzido no músculo, com alteração da enzima PARP-1; a suplementação com nicotinamida (NAM) reduziu modestamente aspectos da doença muscular (CARDOSO et al., 2023).
• Função cognitiva: ensaio clínico randomizado e controlado em cães seniores com comprometimento cognitivo leve a moderado avaliou a combinação de um senolítico com um precursor de NAD⁺. Houve melhora significativa na escala de avaliação relatada pelos tutores no grupo de dose plena; entretanto, todos os grupos apresentaram melhora, incluindo o placebo, e os testes cognitivos internos não detectaram diferença entre grupos (SIMON et al., 2024). A interpretação exige cautela diante do provável efeito placebo e das limitações metodológicas reconhecidas pelos próprios autores.
• Epitélio intestinal: em células epiteliais intestinais caninas cultivadas, o NMN elevou os níveis de ATP, das enzimas antioxidantes SOD e CAT e da glutationa, reduziu ROS e malondialdeído e aumentou a atividade relativa dos complexos I, III e V da cadeia respiratória (GUO et al., 2026). Trata-se de evidência in vitro — relevante, mas não extrapolável diretamente para a clínica.
• Geroscience veterinária: revisões de medicina veterinária integrativa já incluem moduladores de NAD⁺ entre as intervenções com evidência pré-clínica para alvos do envelhecimento, destacando a necessidade de ensaios de eficácia e de protocolos de monitoramento em animais de companhia (OXFORD, 2024).

As vias de síntese de NAD⁺ dependem de substratos dietéticos diretos: triptofano (via de novo) e vitamina B3 (via de Preiss-Handler). A adequação desses nutrientes na dieta assume, portanto, papel funcional que ultrapassa a simples correção de deficiências — especialmente em pacientes geriátricos, com restrição calórica ou em uso de dietas terapêuticas de baixa densidade energética.

Em pacientes com disbiose e inflamação crônica — como felinos soropositivos para FeLV sob manejo nutricional —, existe um eixo coerente a considerar: a inflamação de baixo grau amplifica a expressão de CD38, elevando o consumo de NAD⁺ e comprometendo a disponibilidade energética de tecidos de alta demanda, incluindo o epitélio intestinal. Os dados de Guo et al. (2026) fornecem suporte mecanístico preliminar a essa hipótese, ainda que restritos ao modelo canino e ao ambiente celular.

A literatura veterinária ainda não estabelece dose, frequência, cofatores adjuvantes ou duração de protocolo para precursores de NAD⁺ em cães e gatos. As evidências disponíveis provêm de um modelo genético específico, de um ensaio com produto combinado (senolítico + precursor) e de estudos celulares. Além disso, a comercialização de determinados precursores enfrenta restrições regulatórias variáveis entre países — aspecto que o médico-veterinário deve verificar antes de qualquer prescrição.

8. Discussão

Três pontos merecem ênfase crítica.

Primeiro: o gargalo precisa ser identificado, não presumido. A redução do NAD⁺ é apenas uma entre muitas causas de queda de desempenho e vitalidade. Em medicina veterinária, quadros de hipotireoidismo, disfunções endócrinas, deficiências nutricionais, dor crônica de origem osteoarticular, doença renal e parasitismo devem ser excluídos antes de se atribuir o quadro à depleção de um cofator. A lógica de "medir antes de suplementar" é metodologicamente superior à reposição empírica. Vale destacar, porém, que o monitoramento preciso de NAD⁺ em tecidos de animais de companhia ainda não é uma ferramenta disponível na rotina clínica — o que reforça a necessidade de investigação diagnóstica diferencial convencional.

Segundo: a diferença entre alvo molecular e desfecho clínico. Elevar NAD⁺ é bioquimicamente factível e demonstrado. Converter essa elevação em ganho de massa muscular, melhora cognitiva ou longevidade comprovada é uma etapa distinta, ainda não vencida. O ensaio de Simon et al. (2024) ilustra bem o problema: houve sinal de benefício relatado pelo tutor, mas ausência de diferença nos testes cognitivos objetivos e melhora em todos os grupos. Confundir mecanismo com resultado é o erro central que a difusão comercial desses produtos costuma explorar.

Terceiro: a translação entre espécies é uma hipótese, não um dado. Cães e gatos são modelos potencialmente superiores a roedores pela proximidade fisiológica e pelo envelhecimento acelerado, o que favorece estudos longitudinais. Ainda assim, diferenças de farmacocinética, expressão enzimática e composição da microbiota impedem a simples importação de protocolos humanos. A rigor, nenhum protocolo veterinário baseado em NAD⁺ pode ser considerado baseado em evidências no estágio atual do conhecimento.

Do ponto de vista da medicina veterinária integrativa, a leitura mais defensável é sistêmica: NAD⁺, disbiose intestinal, inflamação crônica e capacidade antioxidante compõem um mesmo eixo fisiológico, no qual a nutrição atua como modulador e não apenas como oferta calórica. Essa perspectiva é consistente com os dados de Guo et al. (2026) no epitélio intestinal canino e abre caminho para intervenções nutricionais com alvo molecular definido — desde que avaliadas com o mesmo rigor exigido de qualquer terapêutica.

9. Considerações finais

A cadeia transportadora de elétrons, o NAD⁺ e o declínio energético associado à idade formam um eixo bioquímico robusto e mensurável, com fundamentos bem estabelecidos: o elétron é a unidade de fluxo energético; o NAD⁺ é o seu carreador central; sua disponibilidade reduz-se com a idade por aumento de consumo e queda de ressíntese; e precursores exógenos elevam seus níveis com segurança demonstrada.

O que falta — e não deve ser substituído por certeza artificial — é a comprovação de desfecho clínico, especialmente em animais de companhia. A postura científica, aqui como em qualquer área, permanece a mesma: medir, individualizar e tratar o mecanismo efetivamente identificado, com transparência sobre o que é evidência e o que é hipótese.

Referências

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Claudio Amichetti Junior — CRMV 75404 Pós em Nutrição Animal · Pós em Farmacologia · Pós em Cannabis Medicinal