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Sistema Endocanabinoide, Endocanabinoidoma e Fitocanabinoides em Felinos: revisão crítica e perspectivas clínicas

Autores:

Cláudio Amichetti Júnior¹,²

Resumo: O sistema endocanabinoide (SEC) é um regulador pleiotrópico da homeostase que atua em múltiplos tecidos, modulando funções fisiológicas essenciais. O conceito mais amplo — frequentemente chamado de endocanabinoidoma (ou cannabinoidoma) — transcende o SEC clássico, integrando não apenas os receptores canabinoides clássicos (CB1 e CB2), mas também uma vasta gama de outros receptores (TRPV1, PPARs, GPRs etc.), mediadores lipídicos endógenos (AEA, 2-AG e as chamadas moléculas “endocannabinoid-like” como PEA/OEA) e suas intrincadas vias metabólicas associadas. Em felinos, a literatura específica ainda é limitada, mas estudos farmacocinéticos recentes, ensaios clínicos com palmitoiletanolamida (PEA) e avaliações de segurança com canabidiol (CBD) começam a delinear um panorama translacional promissor. Contudo, é fundamental abordar este campo com ressalvas, dada a variabilidade farmacocinética entre espécies, os potenciais efeitos adversos e as lacunas regulatórias existentes. Esta revisão visa sintetizar a biologia do SEC e do endocanabinoidoma, consolidar evidências sobre fitocanabinoides em gatos, discutir aspectos farmacocinéticos e toxicológicos específicos para a espécie, e propor recomendações práticas e linhas futuras de pesquisa, com um olhar atento para a integração dessas terapias na medicina veterinária moderna. ([PubMed][1])

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1. Introdução

A medicina veterinária contemporânea testemunha uma crescente demanda por abordagens terapêuticas que não apenas tratem os sintomas, mas que também busquem a raiz dos desequilíbrios fisiológicos, promovendo a saúde e o bem-estar animal de forma integral. Neste cenário, a medicina veterinária integrativa emerge como um pilar, combinando o melhor da ciência convencional com terapias complementares e uma visão holística do paciente. Dentre os sistemas biológicos de maior relevância para essa perspectiva, o sistema endocanabinoide (SEC) e seu universo expandido, o endocanabinoidoma, destacam-se como reguladores mestre da homeostase( Amichetti 2023).

Descoberto nas últimas três décadas, o SEC foi inicialmente conceituado como um sistema endógeno de sinalização lipídica envolvendo ligantes (anandamida, 2-AG), receptores (CB1, CB2) e enzimas metabolizadoras (FAAH, MAGL). Entretanto, a pesquisa subsequente revelou uma rede muito mais complexa, onde inúmeros outros receptores, mediadores e vias interagem funcionalmente com o SEC – originando o conceito do endocanabinoidoma (eCBome). Este eCBome descreve uma rede ampliada e intrincada que modula processos cruciais como inflamação, dor, metabolismo energético e a comunicação bidirecional do eixo intestino–cérebro. A compreensão aprofundada deste panorama é indispensável para a aplicação racional e segura de fitocanabinoides (p.ex. CBD, CBG) na medicina veterinária felina, alinhando-se aos princípios de uma abordagem terapêutica personalizada e integrativa. A consideração de fatores como a alimentação natural e o manejo nutricional, áreas intrinsecamente ligadas à nutrologia, é fundamental para modular este sistema e otimizar as respostas terapêuticas em felinos. Esta revisão, portanto, busca fornecer uma base sólida para profissionais que atuam na intersecção da medicina veterinária endocanabinoide e da nutrologia, como é o caso do autor, que buscam aplicar esses conhecimentos de forma estratégica e informada. ([PubMed][1])

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2. Componentes do SEC e do Endocanabinoidoma

2.1 Elementos clássicos do SEC

• Endocanabinoides: Os principais ligantes endógenos são a anandamida (N-araquidonoiletanolamida, AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). São lipídios bioativos sintetizados sob demanda a partir de precursores de membrana e atuam como mensageiros retrógrados.
• Receptores clássicos: Os receptores canabinoides tipo 1 (CB1), predominantemente expressos no sistema nervoso central, e tipo 2 (CB2), mais abundantes em células do sistema imune e periferia, são os principais alvos de AEA e 2-AG.
• Enzimas: A amidohidrolase de ácidos graxos (FAAH) é a enzima chave para a degradação da AEA, enquanto a monoacilglicerol lipase (MAGL) é a principal responsável pela degradação do 2-AG. A síntese envolve enzimas como a N-acilfosfatidiletanolamina-fosfolipase D (NAPE-PLD) e a diacilglicerol lipase (DAGL). ([PubMed][1])

2.2 Expansão: o endocanabinoidoma

O conceito de endocanabinoidoma (eCBome) reflete uma visão mais abrangente e holística da regulação canabinoide. Ele inclui, além dos elementos clássicos, uma complexa rede de interações com:

• Receptores não-clássicos: Incluem o receptor vaniloide potencial transitório tipo 1 (TRPV1), receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARα/γ), e receptores acoplados à proteína G órfãos (GPR55, GPR119, GPR18). Estes receptores respondem a endocanabinoides e a outras moléculas lipidicas, mediando uma vasta gama de efeitos fisiológicos.
• Mediadores endógenos “endocannabinoid-like”: Moléculas como a palmitoiletanolamida (PEA), oleoiletanolamida (OEA) e estearoiletanolamida (SEA) são lipídios bioativos que, embora não se liguem diretamente aos receptores CB1/CB2, interagem com componentes do eCBome (como PPARα e TRPV1) e influenciam a sinalização canabinoide, sendo por vezes chamados de "entourage compounds".
• Interações de rede: O eCBome se interconecta com outras vias de sinalização lipídica, como o metabolismo de eicosanoides, e é profundamente influenciado pela composição da microbiota intestinal, estabelecendo uma ponte crucial entre a dieta, o ambiente intestinal e a saúde sistêmica. Esse “universo” expandido explica os efeitos pleiotrópicos observados com o uso de fitocanabinoides e justifica o desenvolvimento de abordagens terapêuticas combinadas e integrativas, onde a modulação do eCBome através da nutrição e de fitoterápicos assume um papel central. ([ResearchGate][2])

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3. Evidências anatômicas e fisiológicas em felinos

Estudos de expressão receptoral em tecidos felinos, incluindo pele, intestino, sistema nervoso central e células imunes, demonstram a presença de CB1, CB2 e PPARs. Observam-se variações significativas na expressão desses receptores em estados patológicos, como na dermatite alérgica felina, sugerindo um papel ativo do eCBome na fisiopatologia dessas condições. A literatura comparativa com outras espécies, como cães e humanos, aponta para uma conservação funcional dos componentes do SEC, mas também revela diferenças quantitativas e qualitativas que podem impactar diretamente a farmacodinâmica dos canabinoides em felinos. Publicações recentes têm revisado a localização e a modulação dos receptores canabinoides e do endocanabinoidoma em doenças cutâneas e inflamatórias em gatos, solidificando a base biológica para intervenções terapêuticas. ([SpringerLink][3])

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4. Fitocanabinoides: farmacologia e mecanismos

4.1 CBD, THC, CBG e outros

• THC (Δ9-tetrahidrocanabinol): O principal componente psicoativo da Cannabis. Atua como agonista parcial dos receptores CB1 e CB2. Em felinos, o risco de neurotoxicidade e a estreita margem terapêutica exigem extrema cautela.
• CBD (Canabidiol): Um fitocanabinoide não psicoativo com baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2. Suas ações são complexas e multimodais, incluindo modulação alostérica de CB1, agonismo de receptores 5-HT1A, agonismo de PPARγ e modulação de TRPV1. Em modelos animais, o CBD demonstrou perfis anti-inflamatórios, ansiolíticos e anticonvulsivantes, tornando-o um alvo terapêutico promissor.
• CBG (Canabigerol), CBN (Canabinol), CBDA (Ácido Canabidiólico): Outros fitocanabinoides com ações multimodais que têm sido menos extensivamente estudados em felinos, mas que exibem potencial terapêutico relevante. ([PubMed][1])

4.2 Interações com o endocanabinoidoma

A ação dos fitocanabinoides não se restringe apenas aos receptores CB1/CB2. Eles modulam uma ampla gama de receptores não-canônicos e influenciam a atividade de enzimas metabólicas do eCBome. Por exemplo, o CBD pode inibir indiretamente a FAAH, aumentando os níveis de AEA endógena, e modular os PPARs, o que contribui para seus efeitos metabólicos e anti-inflamatórios. Essa capacidade de interagir com múltiplos componentes do eCBome ressalta a complexidade de seus mecanismos de ação e a importância de uma abordagem terapêutica que considere a modulação global desse sistema, em consonância com a perspectiva da medicina veterinária endocanabinoide. ([PubMed][4])

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5. Farmacocinética e segurança em gatos

5.1 Farmacocinética (PK)

A farmacocinética de canabinoides em gatos é caracterizada por uma heterogeneidade significativa. Estudos de doses únicas e múltiplas demonstraram uma biodisponibilidade oral variável, com o pico plasmático e a duração da ação sendo fortemente dependentes da formulação (e.g., óleo, extrato, isolado). O metabolismo hepático é proeminente, resultando na formação de metabólitos ativos e inativos. A metabolização em felinos, notadamente a glucuronidação, difere substancialmente de outras espécies devido a deficiências enzimáticas específicas (e.g., UGT1A6). Estudos recentes têm avaliado diferentes formulações e regimes de dosagem, ressaltando a necessidade de desenvolver protocolos de tratamento específicos e regimenizações adaptadas para felinos, que considerem essas particularidades metabólicas para garantir eficácia e segurança. ([Wiley Online Library][5])

5.2 Segurança e efeitos adversos

Em ensaios controlados, o CBD, quando administrado em faixas clínicas, foi geralmente bem tolerado em felinos. No entanto, efeitos adversos observados incluem sedação leve a moderada, vômito, diarreia e, em alguns indivíduos, elevações das enzimas hepáticas (fosfatase alcalina e alanina aminotransferase). Adicionalmente, há o potencial de interação com outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450, o que exige cautela na politerapia. O THC apresenta uma margem terapêutica muito estreita em gatos e um risco significativo de intoxicação neurológica (ataxia, vocalização, midríase, salivação excessiva); portanto, produtos com qualquer quantidade detectável de THC devem ser evitados ou utilizados sob rigoroso controle veterinário. Casos de toxicidade grave em felinos têm sido documentados após exposições acidentais a produtos ricos em THC. ([MDPI][6])

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6. Evidência clínica em felinos: condições e resultados

6.1 Dor crônica e osteoartrite

Embora as evidências diretas em gatos sejam limitadas por poucos ensaios clínicos randomizados, as extrapolações de estudos em cães e modelos experimentais são promissoras. A palmitoiletanolamida (PEA) na forma ultramicronizada (PEA-um) tem demonstrado benefício no controle da dor e inflamação crônica, com evidências de manutenção da remissão em casos de dermatite e potencial aplicação em outras condições inflamatórias. Revisões sugerem um papel importante da PEA na gestão da dor neuropática e inflamatória em diversas espécies. A aplicação de fitocanabinoides, portanto, em casos de dor crônica e osteoartrite felina, deve ser considerada dentro de um plano de manejo da dor multimodal e integrativo. ([PMC][7])

6.2 Dermatologia

A pele felina, um órgão complexo e um dos maiores reservatórios de receptores do eCBome, é um campo promissor para a aplicação de fitocanabinoides. Estudos mostram um aumento na expressão de receptores PPAR e CB em condições dermatológicas como a dermatite. O PEA-um tem demonstrado redução do prurido e melhora clínica em protocolos controlados, especialmente em casos de dermatite atópica. Há um grande potencial para o uso de formulações tópicas e sistêmicas que modulam o eCBome cutâneo para o manejo de diversas afecções dermatológicas felinas. ([SpringerLink][3])

6.3 Neurologia (epilepsia)

Em humanos e roedores, o CBD possui evidências robustas como anticonvulsivante. Em felinos, existem estudos farmacocinéticos e de segurança preliminares, mas ensaios clínicos controlados e randomizados para o tratamento da epilepsia felina ainda são escassos. A extrapolação de dados de outras espécies exige cautela, dadas as diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas intrínsecas aos felinos. ([Wiley Online Library][5])

6.4 Gastroenterologia e apetite

Evidências mecanísticas sólidas ligam o eCBome ao eixo intestino–cérebro e à modulação da microbiota intestinal, influenciando a motilidade, permeabilidade e sensibilidade visceral. No entanto, estudos específicos em gatos sobre a modulação do apetite e da motilidade gastrointestinal com fitocanabinoides ainda são limitados. A nutrologia, área de expertise do autor, pode desempenhar um papel crucial na otimização da saúde gastrointestinal felina através da dieta, potencialmente complementando a ação dos fitocanabinoides. ([Europe PMC][8])

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7. Aspectos farmacológicos relevantes para a prática veterinária

1. A formulação é crucial: A biodisponibilidade e, consequentemente, a eficácia e segurança dos canabinoides são altamente dependentes da formulação (e.g., óleo, "treat", extrato). É fundamental preferir formulações farmacêuticas padronizadas e de alta qualidade, desenvolvidas especificamente para uso veterinário, para garantir a consistência da dose e a absorção. ([MDPI][9])
2. Monitorização hepática: Devido a relatos de elevações enzimáticas hepáticas em alguns felinos tratados com CBD, é altamente recomendado realizar exames de função hepática (enzimas ALT, FA, GGT, bilirrubina) antes do início do tratamento e monitorar periodicamente durante o uso de fitocanabinoides, especialmente em tratamentos de longo prazo.
3. Interações medicamentosas: O CBD é um conhecido inibidor de diversas isoenzimas do citocromo P450 (CYP), como CYP2D6, CYP2C19 e CYP3A4, que são responsáveis pelo metabolismo de uma vasta gama de fármacos. Deve-se ter atenção redobrada ao administrar CBD concomitantemente com corticosteroides, antiepilépticos, anticoagulantes e outros medicamentos metabolizados por essas vias. Uma análise cuidadosa do histórico medicamentoso do paciente é essencial. ([PubMed][1])
4. PEA como alternativa segura: A Palmitoiletanolamida ultramicronizada (PEA-um) apresenta um perfil de segurança altamente favorável e crescente evidência em felinos para o controle de prurido, inflamação e recidiva em algumas condições dermatológicas e inflamatórias. Sua ação indireta no eCBome a torna uma opção valiosa, especialmente em pacientes com maior sensibilidade a outras terapias. ([PMC][7])
5. Contexto da Medicina Veterinária Integrativa: A prescrição de fitocanabinoides deve ser inserida em um plano terapêutico abrangente que considere todos os aspectos da saúde do paciente felino, incluindo a dieta (com foco na alimentação natural para otimização do eCBome), o ambiente e o manejo do estresse, refletindo a abordagem da medicina veterinária integrativa. A expertise em nutrologia, como a do autor, é fundamental para guiar essas escolhas.

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8. Lacunas de conhecimento e prioridades de pesquisa

Apesar do crescente interesse, a medicina veterinária endocanabinoide em felinos ainda possui lacunas significativas que precisam ser preenchidas por pesquisa rigorosa:

• Ensaios clínicos randomizados, controlados e cegos em felinos para condições específicas como dor crônica (incluindo osteoartrite e dor neuropática), epilepsia refratária e dermatite alérgica, com desfechos clinicamente relevantes e validados.
• Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK/PD) aprofundados em diversas populações felinas, considerando fatores como raça, idade (pediatria e geriatria), peso, estado de saúde (co-morbilidades) e presença de doenças hepáticas ou renais, para otimizar a dosagem.
• Investigação detalhada das interações específicas do citocromo P450 em felinos, dado o perfil metabólico único da espécie, para prever e mitigar interações medicamentosas.
• Estudos de segurança crônica (duração de meses a anos) e avaliações de segurança em populações especiais, como animais gestantes, lactantes e juvenis.
• Avaliação do efeito dos fitocanabinoides sobre a microbiota intestinal felina e sua relação com a modulação do eCBome e a saúde geral, abrindo caminho para intervenções nutracêuticas e dietéticas específicas. ([Wiley Online Library][5])

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9. Recomendações práticas (nível prudente)

Considerando as evidências atuais e as lacunas de conhecimento, as seguintes recomendações são cruciais para a prática clínica responsável:

• Utilize produtos veterinários padronizados e de alta qualidade: Dê preferência a produtos formulados especificamente para animais e que possuam certificados de análise (COA) de terceiros, garantindo a concentração declarada de canabinoides e a ausência de contaminantes. Evite produtos humanos não regulados ou formulados sem considerações veterinárias.
• Prefira produtos com teor baixo detectável de THC: Para gatos existe a sensibilidade ao THC.
• Realize exames baseline e monitoramento periódico: Antes de iniciar a terapia, obtenha um hemograma completo e perfil bioquímico hepático e renal. Monitore esses parâmetros a cada 3-6 meses, ou conforme a necessidade clínica, especialmente em tratamentos prolongados.
• Inicie com doses baixas e titule cuidadosamente: Comece com a menor dose eficaz e aumente gradualmente (titulação) com base na resposta clínica e tolerabilidade do paciente. Documente todas as reações adversas e ajustes de dose.
• Considere a PEA como adjuvante: Em condições de dor e inflamação, como dermatite ou osteoartrite, onde a evidência clínica apoia seu uso e o perfil de segurança é excelente, a PEA ultramicronizada (PEA-um) pode ser uma opção terapêutica valiosa, seja como monoterapia ou como parte de um protocolo multimodal.
• Informe e eduque os proprietários: Discuta abertamente as incertezas regulatórias, as limitações da pesquisa atual e os potenciais riscos e benefícios. Obtenha sempre o consentimento informado, enfatizando a natureza experimental de algumas aplicações e a importância da aderência ao protocolo.
• Integre com a Nutrição e Medicina Veterinária Integrativa: Reconheça o papel da dieta (especialmente a alimentação natural), da suplementação e de outras modalidades integrativas na modulação do eCBome e na otimização da saúde geral do felino, alinhando-se à expertise em nutrologia. ([PMC][7])

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10. Conclusão

O sistema endocanabinoide e o endocanabinoidoma representam uma rede biológica de complexidade extraordinária, com um vasto potencial de aplicabilidade clínica em felinos. A compreensão aprofundada desses sistemas é fundamental para o avanço da medicina veterinária, especialmente no contexto da medicina integrativa e da nutrologia. Fitocanabinoides, em particular o CBD, apresentam um perfil farmacológico promissor para o manejo de diversas condições. No entanto, é imperativo reconhecer que a variabilidade farmacocinética da espécie, as interações enzimáticas e os riscos inerentes ao THC impõem uma cautela considerável. A Palmitoiletanolamida (PEA) emerge como uma alternativa com crescente evidência prática para certas condições inflamatórias e dermatológicas em felinos, com um excelente perfil de segurança.

Para traduzir esse conhecimento em protocolos veterinários seguros, eficazes e verdadeiramente integrativos, é crucial investir em pesquisas clínicas e farmacológicas robustas e específicas para a espécie felina. A colaboração entre clínicos, pesquisadores e especialistas em áreas como a medicina veterinária endocanabinoide e a nutrologia será essencial para desvendar o potencial completo dessas terapias e integrá-las de forma responsável na prática diária, melhorando a qualidade de vida dos nossos pacientes felinos. ([PubMed][4])

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Referências selecionadas

1. Di Marzo V. New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nat Rev Drug Discov. 2018. ([PubMed][4])
2. Di Marzo V., Piscitelli F. The Endocannabinoidome: expanding the endocannabinoid system (reviews and conceptual papers). ([ResearchGate][2])
3. Noli C., et al. Effect of dietary supplementation with ultramicronized palmitoylethanolamide in maintaining remission in cats (NFHD). Vet Dermatol. 2019. (PEA-um in gatos — ensaio clínico). ([PMC][7])
4. Rozental AJ, et al. Pharmacokinetic studies of escalating single-dose CBD in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 2023. (PK & segurança). ([Wiley Online Library][5])
5. Lyons C., et al. Pharmacokinetics of two oral doses of a 1:20 THC:CBD cannabis herbal extract in cats. Frontiers in Veterinary Science. 2024. (PK em gatos, distintas doses). ([Frontiers][10])
6. Deabold KA, et al. Single-Dose Pharmacokinetics and Preliminary Safety of CBD in Healthy Dogs and Cats. Animals (MDPI). 2019. (dados iniciais de PK e segurança). ([MDPI][6])
7. Della Rocca G., et al. Chronic Pain in Dogs and Cats: Is There a Place for Dietary Micro-PEA? Animals. 2021. (Revisão sobre PEA no manejo da dor). ([MDPI][11])
8. Di Salvo A., et al. Endocannabinoid system and phytocannabinoids in the veterinary field: localization of CB receptors in cats. Veterinary Research Communications / Journal. 2024. (localização de receptores em felinos). ([SpringerLink][3])
9. Cital S. N. Cats and cannabinoids: past, present and future. Journal of Feline Medicine and Surgery (review 2025) — atualização sobre evidências felinas. ([PMC][12])

Dr. Cláudio Amichetti Junior: Veterinário Integrativo em São Paulo Brasil

O Dr. Cláudio Amichetti Junior (CRMV-SP 75404 VT), médico veterinário integrativo com larga expertise em felinos os quais cria ha mais de 40 anos, é engenheiro agrônomo formado em 1985 pela UNESP EE Jaboticabal com o maior número de créditos possíveis na sua turma. Ele oferece atendimento especializado para pets em diversas localidades.

PetClube, é um espaço holístico replantado em Mata Atlântica, localizado no Km 334 da Rodovia Régis Bittencourt, em Juquitiba/SP. É facilmente acessível para tutores de felinos, caes e gatos de São Paulo, Morumbi, Vila Olímpia, Moema, Pinheiros, Jardins, Alphaville, São Bernardo do Campo, Itapecirica da Serra e adjacências.

Além de Juquitiba, o Dr. Amichetti atende presencialmente as regiões de Embu-Guaçu, Itapecirica da Serra, São Lourenço da Serra, Miracatu, São Bernardo do Campo, Santo André e São Caetano do Sul. Sua expertise abrange também bairros nobres de São Paulo como Vila Nova Conceição, Cidade Jardim, Jardim Paulistano, Ibirapuera, Lapa, Aclimação, Higienópolis, Itaim Bibi, Tatuapé e Mooca.

Dr. Cláudio é pioneiro em um sistema sustentável com alimentação 100% natural (raw feeding) e ingredientes orgânicos cultivados em seu espaço holístico em Juquitiba / São Lourenço da Serra, garantindo dietas frescas e livre de agrotóxicos para seus pacientes. Ele é especialista em modulação intestinal, sistema endocanabinoide (Cannabis Medicinal)e nutrição natural, prevenindo obesidade, alergias e distúrbios metabólicos. Para quem não está na região, oferece telemedicina, após o atendimento presencial, para todo o Brasil através da plataforma Booklim.com, garantindo que pets em qualquer lugar tenham acesso à sua abordagem integrativa.

Para agendamentos ou mais informações, visite www.petclube.com.br ou entre em contato pelo WhatsApp (11) 99386-8744. Seu pet merece saúde natural, equilíbrio e longevidade sustentável.

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• Cláudio Amichetti Júnior
• Medicina Canabinóide

Rapamicina e longevidade em cães: bases biológicas, evidências clínicas e perspectivas translacionais na medicina veterinária

autores

Dr. Cláudio Amichetti Júnior

Médico-Veterinário – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Engenheiro Agrônomo). Atuação em Nutrição, Medicina Canabinóide e Medicina Translacional Veterinária, Terapias com Peptídeos Regenerativos.

Instituição: Petclube – São Paulo, Brasil.

Dr. Gabriel Amichetti

Médico-veterinário – CRMV-SP 45.592 VT. Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais  Aniclivepa– Clínica 3RD – Vila Zelina, São Paulo, Brasil.

Autor Correspondente:dr.claudio.amichetti@gmail.com

PERIÓDICO: Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal

São Paulo, Brasil | 2024

 

Resumo

A rapamicina, também conhecida como sirolimo, vem se consolidando como uma das intervenções farmacológicas mais promissoras no campo da biologia do envelhecimento. Seu principal mecanismo de ação envolve a inibição do complexo mTORC1, uma via central na regulação do crescimento celular, do metabolismo, da autofagia, da inflamação e da senescência. Na medicina veterinária, o interesse por essa molécula ganhou força com o avanço de estudos em cães de companhia, especialmente no contexto do Dog Aging Project e do ensaio clínico TRIAD (Test of Rapamycin in Aging Dogs). Diferentemente dos modelos murinos tradicionais, os cães compartilham com os humanos o ambiente doméstico, exposições ambientais, padrões alimentares e doenças associadas à idade, o que reforça seu valor como modelo translacional. Este artigo revisa criticamente os fundamentos biológicos da rapamicina, os principais estudos clínicos conduzidos em cães até 2025, sua relevância para a medicina translacional e os desafios de segurança, regulação e aplicabilidade clínica. As evidências disponíveis sugerem que protocolos de baixa dose podem produzir benefícios funcionais, especialmente no eixo cardiovascular, com perfil de segurança inicial aceitável em curto e médio prazo. No entanto, ainda são necessários estudos longitudinais robustos para definir o impacto real sobre healthspan, lifespan, biomarcadores sistêmicos, risco-benefício e critérios precisos de indicação clínica. A rapamicina representa, assim, um marco no surgimento da gerociência veterinária aplicada, aproximando a medicina de pequenos animais de uma nova era de intervenção biológica sobre o envelhecimento.

Palavras-chave: rapamicina; longevidade; cães; mTOR; medicina translacional; gerociência veterinária.

Abstract

Rapamycin, also known as sirolimus, has emerged as one of the most promising pharmacological interventions in the biology of aging. Its primary mechanism involves inhibition of the mTORC1 complex, a central pathway regulating cell growth, metabolism, autophagy, inflammation, and senescence. In veterinary medicine, interest in this molecule has expanded significantly with the progression of studies in companion dogs, especially within the Dog Aging Project and the TRIAD clinical trial (Test of Rapamycin in Aging Dogs). Unlike traditional murine models, dogs share with humans the domestic environment, environmental exposures, dietary patterns, and age-related diseases, which strengthens their role as a translational model. This article critically reviews the biological basis of rapamycin, the main clinical studies conducted in dogs up to 2025, its relevance to translational medicine, and the challenges related to safety, regulation, and clinical applicability. Available evidence suggests that low-dose protocols may produce functional benefits, particularly in the cardiovascular axis, with an initially acceptable short- and medium-term safety profile. However, robust longitudinal studies are still needed to define its actual impact on healthspan, lifespan, systemic biomarkers, risk-benefit balance, and precise clinical indication criteria. Rapamycin therefore represents a milestone in the emergence of applied veterinary geroscience, bringing small animal medicine closer to a new era of biological intervention in aging.

Keywords: rapamycin; longevity; dogs; mTOR; translational medicine; veterinary geroscience.

1. Introdução

O envelhecimento biológico vem deixando de ser interpretado apenas como um processo inevitável e passivo para passar a ser compreendido como um fenômeno parcialmente modulável por intervenções metabólicas, farmacológicas e ambientais. Nesse contexto, a gerociência consolidou-se como uma área estratégica da biomedicina ao propor que múltiplas doenças crônicas da idade avançada compartilham mecanismos celulares e moleculares comuns, entre eles a desregulação metabólica, a perda de proteostase, a disfunção mitocondrial, a inflamação crônica de baixo grau, a exaustão de células-tronco e o aumento da senescência celular.

Entre as vias mais importantes envolvidas nesse processo destaca-se o sistema mTOR (mechanistic target of rapamycin), especialmente o complexo mTORC1, um sensor central de nutrientes, energia e estímulos de crescimento. A hiperativação crônica do mTORC1 tem sido associada à aceleração do envelhecimento, à redução da autofagia, ao aumento de dano celular acumulado e à maior predisposição a doenças degenerativas. A rapamicina, macrolídeo originalmente isolado de Streptomyces hygroscopicus, atua como inibidor dessa via e, por isso, passou a ocupar posição de destaque entre as intervenções candidatas à modulação do envelhecimento.

Na medicina humana, a rapamicina foi inicialmente incorporada como imunossupressor, sobretudo em transplantes de órgãos e em determinadas estratégias antineoplásicas. Entretanto, a partir dos anos 2000, experimentos em organismos modelo demonstraram que sua administração poderia aumentar a longevidade e melhorar parâmetros de função orgânica em diferentes espécies. O interesse em transpor esse conhecimento para a medicina veterinária cresceu de maneira consistente, principalmente pelo reconhecimento de que os cães envelhecem em ambiente real, convivem intimamente com humanos, apresentam heterogeneidade genética e desenvolvem doenças de curso natural semelhantes às observadas na população humana idosa.

Essa singularidade faz do cão de companhia um modelo translacional de elevado valor científico. Diferentemente dos roedores de laboratório, criados em condições altamente padronizadas, os cães vivem expostos aos mesmos poluentes, padrões dietéticos, ritmos circadianos, sedentarismo, fatores emocionais e influências urbanas dos seus tutores. Além disso, manifestam doenças cardíacas, osteoarticulares, cognitivas, metabólicas e neoplásicas com relevância clínica comparável. Esse cenário transformou os cães em protagonistas de uma nova fronteira da pesquisa em longevidade aplicada.

Entre os marcos mais importantes dessa trajetória está o Dog Aging Project, iniciativa multicêntrica que reúne dados longitudinais de cães de companhia e incorporou o ensaio TRIAD (Test of Rapamycin in Aging Dogs), concebido para testar se a rapamicina pode prolongar a vida e ampliar o período de vida saudável em cães. O desenvolvimento desse programa ampliou a visibilidade da rapamicina não apenas como molécula de interesse acadêmico, mas como possível ferramenta futura de intervenção na medicina veterinária geriátrica e preventiva.

Diante desse panorama, o presente artigo tem como objetivo revisar, de forma crítica e integrada, os fundamentos biológicos da rapamicina, as evidências clínicas disponíveis em cães até 2025, o racional translacional de seu uso e os principais desafios científicos, éticos e clínicos para sua incorporação na prática veterinária.

2. Fundamentação biológica da rapamicina e da via mTOR

A via mTOR é um eixo regulador central da homeostase celular. O mTOR integra sinais provenientes de nutrientes, fatores de crescimento, estado energético e estresse celular, coordenando respostas relacionadas à síntese proteica, ao crescimento, à proliferação, à biogênese mitocondrial e à autofagia. Funcionalmente, essa quinase compõe dois complexos distintos: mTORC1 e mTORC2. O primeiro é o mais diretamente relacionado ao envelhecimento e também o mais sensível à ação da rapamicina.

A ativação persistente do mTORC1 favorece anabolismo celular contínuo, redução dos mecanismos de reciclagem intracelular e maior acúmulo de proteínas defeituosas, organelas disfuncionais e dano oxidativo. Em contrapartida, sua inibição farmacológica promove aumento da autofagia, melhora do controle de qualidade proteica, adaptação metabólica e potencial redução de processos inflamatórios relacionados à idade. Esse conjunto de efeitos explica por que a rapamicina tem sido considerada uma das intervenções farmacológicas mais sólidas no campo da biologia do envelhecimento.

A ação da rapamicina ocorre por ligação à proteína FKBP12, formando um complexo que inibe a atividade do mTORC1. Em exposições agudas ou intermitentes, essa modulação tende a preservar parte dos benefícios metabólicos e celulares sem reproduzir necessariamente todos os efeitos imunossupressores observados em protocolos tradicionais de alta dose. Essa distinção é essencial quando se discute seu uso em cães saudáveis ou em envelhecimento fisiológico, pois o objetivo deixa de ser imunossuprimir e passa a ser modular processos de envelhecimento.

Do ponto de vista da gerociência, a rapamicina se destaca porque não atua apenas sobre um sintoma ou uma doença isolada, mas potencialmente sobre mecanismos centrais compartilhados por múltiplas condições crônicas. Em teoria, isso poderia repercutir positivamente em vários eixos simultaneamente, incluindo sistema cardiovascular, metabolismo energético, inflamação de baixo grau, função cognitiva e resistência ao estresse celular. Esse raciocínio sustenta o conceito de ampliação do healthspan, isto é, do período de vida com funcionalidade e qualidade, mais do que apenas o prolongamento bruto do lifespan.

3. Cães como modelo translacional de envelhecimento

O valor do cão doméstico como modelo translacional decorre de sua condição única na interface entre medicina veterinária e medicina comparada. Os cães não são apenas pacientes veterinários; são também organismos sentinela do envelhecimento em ambiente compartilhado com humanos. Sua vida em contexto domiciliar, com diversidade racial, tamanhos corporais variados e grande heterogeneidade genômica, oferece uma plataforma biologicamente mais próxima da complexidade humana do que os modelos experimentais altamente uniformizados.

Outro aspecto importante é a velocidade relativa do envelhecimento canino. Em termos comparativos, os cães envelhecem mais rapidamente do que humanos, o que permite observar, em prazo mais curto, desfechos funcionais, cardiovasculares, cognitivos e de sobrevivência relevantes para a pesquisa em longevidade. Esse encurtamento temporal torna viáveis ensaios clínicos longitudinalmente informativos sem exigir décadas de seguimento.

Além disso, muitos cães desenvolvem espontaneamente doenças semelhantes às humanas, incluindo neoplasias, osteoartrite, cardiopatias degenerativas, disfunção cognitiva e alterações metabólicas. Isso significa que a resposta a intervenções farmacológicas é observada em um organismo submetido a múltiplos fatores reais de risco, e não em um sistema artificialmente simplificado. Por essa razão, resultados obtidos em cães de companhia podem oferecer evidências translacionais mais robustas para hipóteses voltadas à longevidade humana.

Na medicina translacional contemporânea, o cão ocupa, portanto, um espaço intermediário estratégico entre os modelos experimentais clássicos e os ensaios clínicos humanos. Essa posição explica o crescente interesse por estudos longitudinais em cães e ajuda a compreender por que a rapamicina ganhou centralidade nessa espécie.

4. Evidências clínicas em cães até 2025

As evidências clínicas sobre rapamicina em cães evoluíram progressivamente de estudos piloto de curta duração para protocolos mais refinados, com maior rigor metodológico e objetivos mais ambiciosos relacionados à longevidade. Um dos trabalhos iniciais mais relevantes foi o ensaio randomizado controlado conduzido por Urfer e colaboradores, publicado em 2017, no qual cães de meia-idade saudáveis receberam baixa dose de rapamicina por 10 semanas. O estudo teve importância fundamental por demonstrar viabilidade, adesão e perfil inicial de segurança em contexto de uso não imunossupressor.

Posteriormente, novas investigações passaram a focar não apenas segurança, mas também possíveis benefícios fisiológicos mensuráveis. Nesse contexto, ganhou destaque o estudo randomizado, mascarado e controlado por placebo que avaliou, ao longo de seis meses, o impacto da rapamicina em baixas doses sobre índices ecocardiográficos de função cardíaca em cães saudáveis. Os resultados reforçaram o interesse na molécula como potencial moduladora do envelhecimento cardiovascular, ainda que a interpretação deva ser cautelosa em razão do tamanho amostral e da necessidade de seguimento mais amplo.

O passo mais importante nessa trajetória foi o desenvolvimento do TRIAD (Test of Rapamycin in Aging Dogs), ensaio clínico desenhado para avaliar de forma mais robusta se a rapamicina é capaz de aumentar lifespan e healthspan em cães. O TRIAD insere-se no escopo do Dog Aging Project e representa uma mudança de escala metodológica. Diferentemente dos estudos preliminares, o foco deixa de ser exclusivamente farmacocinética ou biomarcadores isolados e passa a incluir desfechos clínicos centrais ligados ao envelhecimento.

A relevância do TRIAD é múltipla. Em primeiro lugar, ele consolida a rapamicina como intervenção de interesse prioritário em gerociência veterinária. Em segundo, oferece uma estrutura longitudinal capaz de avaliar impactos sistêmicos de longo prazo. Em terceiro, fortalece a ponte entre medicina veterinária e medicina translacional humana, já que os cães incluídos vivem em ambiente domiciliar e estão submetidos a condições reais de vida.

Embora os resultados definitivos de longa duração ainda demandem maturação temporal, o conjunto de estudos até 2025 aponta para três constatações principais: a rapamicina em baixa dose parece ser exequível em cães de companhia; há sinais iniciais de benefício funcional, sobretudo cardiovascular; e o tema já ultrapassou a fase meramente especulativa, ingressando em ensaios clínicos desenhados para responder perguntas centrais sobre envelhecimento biológico.

5. Rapamicina, sistema cardiovascular e envelhecimento funcional

O sistema cardiovascular tem sido um dos principais alvos na avaliação dos efeitos da rapamicina em animais de companhia. Isso se deve, em parte, ao fato de o envelhecimento cardíaco representar um eixo sensível e clinicamente relevante, tanto em medicina humana quanto veterinária. Alterações estruturais, rigidez miocárdica, remodelamento ventricular, disfunção diastólica e resposta inflamatória crônica participam da fisiopatologia do envelhecimento cardiovascular.

A inibição do mTORC1 pode influenciar esse cenário por diferentes mecanismos. Entre eles destacam-se melhora da homeostase celular, atenuação de hipertrofia patológica, maior eficiência de autofagia e redução de estímulos pró-inflamatórios persistentes. Os achados ecocardiográficos preliminares em cães sugerem que a rapamicina pode atuar não apenas como droga experimental de longevidade, mas também como moduladora de parâmetros funcionais em órgãos altamente sensíveis ao envelhecimento.

A relevância cardiovascular desse fármaco é reforçada por observações comparativas em outras espécies de companhia. Na literatura recente, a rapamicina aparece também como intervenção promissora em cardiomiopatia hipertrófica felina, reforçando a plausibilidade de um efeito cardioprotetor mais amplo dentro da medicina veterinária comparada. Embora extrapolações entre espécies devam ser prudentes, esse conjunto de dados fortalece a hipótese de que a modulação do mTOR seja especialmente relevante em cardiologia do envelhecimento.

Ainda assim, é necessário evitar simplificações excessivas. Melhoras em biomarcadores ou índices ecocardiográficos não equivalem automaticamente a aumento de sobrevida ou de qualidade de vida global. O valor real da rapamicina dependerá de sua capacidade de produzir benefícios clinicamente significativos sem comprometer segurança metabólica, imunológica e hematológica ao longo do tempo.

6. Segurança, limites e desafios clínicos

Apesar do entusiasmo científico, a rapamicina não pode ser compreendida como solução simples ou intervenção pronta para uso rotineiro indiscriminado. Seu histórico farmacológico como imunossupressor exige cautela, e a diferença entre geroproteção e toxicidade depende diretamente de dose, intervalo, perfil do paciente, monitoramento e duração do protocolo.

Os estudos em cães até 2025 indicam que protocolos de baixa dose e curta a média duração podem apresentar perfil inicial de segurança aceitável. Contudo, a extrapolação desses dados para uso clínico generalizado seria prematura. Entre os pontos que ainda exigem investigação mais profunda estão possíveis alterações hematológicas, impacto sobre metabolismo lipídico, efeitos gastrointestinais, susceptibilidade infecciosa em protocolos prolongados, interação com comorbidades preexistentes e resposta diferenciada entre faixas etárias, portes e predisposições raciais.

Outro desafio é a padronização de protocolos. Ainda não existe consenso clínico consolidado sobre dose ideal, frequência de administração, janelas terapêuticas, duração segura e critérios de interrupção. Também permanece em aberto a definição dos melhores biomarcadores para monitorar resposta e risco. Em uma medicina veterinária orientada por evidência, isso significa que a rapamicina ainda se encontra em fase de transição entre investigação promissora e aplicabilidade clínica futura.

Do ponto de vista ético e regulatório, a questão é igualmente sensível. O uso off-label em animais de companhia exige prudência extrema, consentimento informado, avaliação individualizada e alinhamento com boas práticas clínicas. A incorporação de terapias antienvelhecimento deve obedecer aos mesmos princípios de segurança, proporcionalidade terapêutica e responsabilidade profissional exigidos em qualquer intervenção médica inovadora.

7. Medicina translacional e o novo paradigma da gerociência veterinária

A ascensão da rapamicina em cães simboliza mais do que o estudo de um fármaco específico; ela sinaliza a emergência de um novo paradigma na medicina veterinária. Tradicionalmente, a prática clínica concentrou-se na prevenção e no tratamento de doenças estabelecidas. A gerociência, por outro lado, propõe um deslocamento conceitual: intervir nos mecanismos do envelhecimento pode prevenir simultaneamente múltiplas doenças associadas à idade.

Esse raciocínio altera profundamente a lógica terapêutica. Em vez de esperar o aparecimento isolado de insuficiência cardíaca, disfunção cognitiva, osteoartrite ou doença metabólica, busca-se modular uma base biológica comum que favorece o aparecimento dessas condições. Em medicina veterinária, isso abre caminho para uma abordagem mais integrada do paciente geriátrico, com foco em funcionalidade, preservação orgânica e qualidade de vida prolongada.

A dimensão translacional é ainda mais relevante porque os cães funcionam como elo entre pesquisa básica e aplicação humana. Se estudos bem controlados confirmarem que a rapamicina amplia healthspan em cães vivendo em ambiente real, isso fornecerá uma das evidências mais fortes já produzidas a favor da modulação farmacológica do envelhecimento em mamíferos de companhia e, por extensão, em humanos.

Nesse sentido, a gerociência veterinária deixa de ser apenas uma área emergente para tornar-se plataforma científica de alto impacto. O cão de companhia, antes visto predominantemente como paciente individual, passa também a ser entendido como modelo biológico sofisticado para compreender envelhecimento, fragilidade, prevenção e medicina de precisão ao longo da vida.

8. Discussão

A literatura científica disponível até 2025 sustenta de forma consistente que a rapamicina ocupa posição singular entre as intervenções candidatas à modulação do envelhecimento em cães. Diferentemente de estratégias com base predominantemente teórica ou sustentadas apenas por extrapolações de modelos murinos, a rapamicina já ingressou em estudos clínicos reais com cães de companhia, sob condições próximas da prática cotidiana e com perguntas biologicamente relevantes. Esse dado, por si só, já confere ao tema um estatuto diferenciado dentro da medicina veterinária contemporânea.

O primeiro ponto de destaque na discussão é que a rapamicina não deve ser interpretada como “pílula da imortalidade”, mas como modulador potencial de mecanismos fundamentais do envelhecimento. Essa distinção é crucial. O valor clínico da molécula não está em prometer juventude indefinida, mas em, possivelmente, reduzir a velocidade de deterioração biológica e preservar função orgânica por mais tempo. Em termos veterinários, isso pode significar retardar fragilidade, prolongar mobilidade, preservar cognição, reduzir perda funcional cardíaca e ampliar tempo de vida com independência fisiológica.

O segundo ponto central é a importância da espécie canina para validar a hipótese geroscientífica em contexto translacional. Em biomedicina, há enorme distância entre um fármaco que funciona em roedores de laboratório e uma intervenção realmente aplicável em organismos complexos que vivem em ambiente variável. Os cães reduzem parte dessa distância. Seu valor não é apenas biológico, mas ecológico e clínico. Eles envelhecem no mesmo mundo que nós. Isso torna cada dado obtido muito mais relevante para entender como fatores ambientais, dieta, estilo de vida, genética e envelhecimento interagem sob circunstâncias reais.

Em terceiro lugar, a literatura ainda impõe prudência. Os achados iniciais são promissores, mas a medicina baseada em evidências exige maturidade metodológica antes de qualquer incorporação ampla. O fato de haver sinal de benefício cardiovascular ou boa tolerabilidade em baixa dose não equivale à demonstração definitiva de benefício clínico global. Será necessário acompanhar desfechos duros, como sobrevida, incidência de doenças relacionadas à idade, manutenção de funcionalidade e equilíbrio entre benefício e risco em longo prazo.

Outro aspecto relevante é que a rapamicina pode inaugurar um redesenho do raciocínio clínico veterinário. A prática tradicional é, em grande medida, reativa: trata-se a doença quando ela se manifesta. A lógica da gerociência é preventiva e sistêmica: busca-se modular vias mestras do envelhecimento antes que múltiplas patologias se consolidem. Caso essa lógica se confirme cientificamente, a medicina veterinária poderá vivenciar uma mudança paradigmática semelhante àquela observada na medicina humana com o surgimento da medicina preventiva cardiovascular.

Também é importante considerar que o entusiasmo em torno da rapamicina pode estimular, de forma positiva, o desenvolvimento de novos biomarcadores de envelhecimento em cães. Hoje, boa parte da avaliação do paciente geriátrico ainda depende de sinais clínicos tardios e exames convencionais voltados à doença já instalada. A consolidação da gerociência veterinária exigirá ferramentas capazes de medir envelhecimento biológico de forma mais sensível, reprodutível e integrada. Nesse processo, estudos com rapamicina podem funcionar como catalisadores metodológicos para toda a área.

Por fim, há uma dimensão filosófica e ética que não deve ser negligenciada. Prolongar vida não é suficiente se isso não vier acompanhado de bem-estar, funcionalidade e dignidade biológica. O conceito de healthspan talvez seja o maior legado desse campo. Em vez de perseguir apenas meses ou anos adicionais, a medicina veterinária passa a considerar a qualidade desse tempo ampliado. Essa mudança é especialmente importante em animais de companhia, nos quais a relação afetiva com o tutor torna inseparáveis os conceitos de longevidade, conforto, autonomia e vínculo.

Em síntese, a rapamicina deve ser vista hoje como a expressão mais madura de uma transição científica maior: a passagem da geriatria veterinária tradicional para uma medicina do envelhecimento biologicamente orientada. Ainda há limitações, dúvidas e riscos a esclarecer, mas o campo já não é especulativo. Ele está em construção concreta, com base mecanística plausível, ensaios clínicos em andamento e forte relevância translacional.

9. Conclusão

A rapamicina consolidou-se até 2025 como uma das intervenções farmacológicas mais relevantes na interface entre longevidade, gerociência e medicina translacional em cães. Seu racional biológico é robusto, baseado na modulação da via mTORC1, e os estudos clínicos já realizados em cães de companhia indicam viabilidade terapêutica inicial, perfil de segurança promissor em baixa dose e potenciais efeitos benéficos sobre o envelhecimento funcional, especialmente no eixo cardiovascular.

O avanço do Dog Aging Project e do ensaio TRIAD representa um marco científico por levar a discussão da longevidade canina para um patamar metodológico mais sólido e clinicamente relevante. Ao mesmo tempo, esses estudos reforçam o papel do cão como modelo translacional de alta fidelidade para investigações sobre envelhecimento em mamíferos.

Entretanto, a aplicação clínica ampla ainda não pode ser considerada estabelecida. Persistem perguntas essenciais sobre dose, duração, seleção de pacientes, biomarcadores de resposta, segurança em longo prazo e desfechos reais sobre healthspan e lifespan. Por isso, a rapamicina deve ser compreendida, no momento, como intervenção cientificamente promissora, mas ainda em consolidação.

A importância maior desse campo talvez esteja menos em um único medicamento e mais na mudança de paradigma que ele simboliza. A medicina veterinária começa a entrar, de forma efetiva, na era da modulação biológica do envelhecimento. Nesse cenário, a rapamicina não é o ponto final, mas provavelmente um dos primeiros grandes capítulos.

Referências

BARNETT, H. H. et al. A masked, placebo-controlled, randomized clinical trial evaluating the effects of low-dose rapamycin on echocardiographic indices in healthy middle-aged companion dogs. GeroScience, 2023. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10233048/. Acesso em: 17 mar. 2026.

CREEVY, K. E. et al. Test of Rapamycin in Aging Dogs (TRIAD): study design and implementation. GeroScience, 2025. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12181551/. Acesso em: 17 mar. 2026.

DOG AGING PROJECT. TRIAD fast track. Disponível em: https://dogagingproject.org/triad/. Acesso em: 17 mar. 2026.

TEXAS A&M UNIVERSITY COLLEGE OF VETERINARY MEDICINE & BIOMEDICAL SCIENCES. Dog Aging Project receives $7M to expand trial of rapamycin. Disponível em: https://vetmed.tamu.edu/news/press-releases/dog-aging-project-triad/. Acesso em: 17 mar. 2026.

URFER, S. R. et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience, 2017. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5411365/. Acesso em: 17 mar. 2026.

URFER, S. R. et al. Pharmacokinetics of orally administered low-dose rapamycin in healthy dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2017. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5642271/. Acesso em: 17 mar. 2026.

ZHANG, Y. et al. Rapamycin as a potential intervention to promote longevity and healthspan in companion dogs. Frontiers in Veterinary Science, 2025. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12520851/. Acesso em: 17 mar. 2026.

ZHANG, Y. et al. Anti-aging strategies for dogs: current insights and future directions. Frontiers in Veterinary Science, 2025. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12520853/. Acesso em: 17 mar. 2026.

• doenças inflamatórias intestinais (DII
• Insuficiência Pancreática Exócrina (IPE)
• Distúrbios pancreáticos
• diabetes felino
• pancreatite
• pâncreas felino
• Microbiota Intestinal
• Disbiose
• alimentação natural

Função do Pâncreas no Organismo do Felino e sua Relação com a Disbiose Intestinal: Implicações Dietéticas e Abordagens Integrativas

Autores:

Cláudio Amichetti Júnior¹,²

Gabriel Amichetti³

Conflito de Interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Abstract

A pancreatite felina é uma doença complexa e multifatorial, onde a nutrição exerce um papel preponderante. Embora estudos diretos comparando Alimentação Natural (AN) e rações comerciais (RC) na prevenção e tratamento da pancreatite felina ainda sejam limitados em ensaios clínicos randomizados de longo prazo, a literatura científica oferece um robusto embasamento para os princípios da AN. Este artigo explora a intrincada relação bidirecional entre o pâncreas e a microbiota intestinal em felinos, destacando como a escolha dietética – contrastando a AN balanceada com RC ricas em carboidratos – modula essa interação. Discute-se a fisiologia pancreática felina, os mecanismos pelos quais a disbiose contribui para a inflamação pancreática e metabólica, e como dietas inadequadas podem exacerbar esses processos. O artigo compila e discute estudos que elucidam os mecanismos pelos quais uma dieta biologicamente apropriada – caracterizada por alta digestibilidade, teor adequado de gorduras e proteínas, baixo carboidrato e suporte ao microbioma – pode impactar a fisiologia pancreática e a saúde gastrointestinal em felinos. Infere-se que a AN, ao otimizar esses fatores, pode desempenhar um papel crucial na mitigação de fatores de risco associados à pancreatite, resistência insulínica e diabetes, promovendo a saúde do eixo intestino-pâncreas dentro de uma abordagem de medicina veterinária integrativa.

Palavras-chave: pâncreas felino, microbiota intestinal, disbiose, pancreatite, medicina integrativa, alimentação natural, ração comercial, nutrição felina, diabetes felino.

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1. Introdução

Os gatos (Felis catus) são carnívoros estritos, resultado de milhões de anos de evolução, com adaptações anatômicas, fisiológicas e metabólicas únicas que os distinguem de onívoros e herbívoros (Zoran, 2002). Essas adaptações tornam o pâncreas felino fundamental para a digestão eficiente de proteínas e lipídios, bem como para a regulação glicêmica, com uma capacidade limitada para processar carboidratos (Hewson et al., 2007).

Distúrbios pancreáticos em felinos, como a Insuficiência Pancreática Exócrina (IPE) e, notadamente, a pancreatite crônica (frequentemente subclínica), coexistem com alta frequência com doenças inflamatórias intestinais (DII) e disbiose (Xenoulis & Steiner, 2015; Lidbury et al., 2020). Essa estreita interconexão entre o pâncreas e a microbiota intestinal, conhecida como eixo intestino-pâncreas, sugere uma interação bidirecional complexa onde o desequilíbrio de um sistema afeta diretamente o outro (Mansfield, 2012). A disbiose intestinal, em particular, tem emergido como um fator chave na perpetuação da inflamação pancreática e sistêmica, bem como na etiologia de condições metabólicas como a resistência insulínica e o diabetes mellitus felino (Lidbury et al., 2020).

Neste contexto, a dieta assume um papel central e muitas vezes negligenciado na saúde felina. A adequação nutricional, seja através da Alimentação Natural (AN) balanceada que mimetiza a dieta ancestral do felino, ou da persistência de rações comerciais (RC) com formulações de alto carboidrato e baixo teor de umidade, impacta diretamente a integridade do microbioma intestinal e a funcionalidade pancreática (Verbrugghe & Hesta, 2017). Este artigo tem como objetivo revisar a fisiologia pancreática felina, os mecanismos fisiopatológicos que conectam o pâncreas à microbiota intestinal, e as implicações clínicas desse eixo, com uma análise aprofundada do impacto da AN versus RC com alto teor de carboidratos. Adicionalmente, destacam-se abordagens da medicina veterinária integrativa para o manejo e prevenção de distúrbios pancreáticos e intestinais em felinos.

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2. Anatomia e Fisiologia do Pâncreas Felino e suas Implicações Dietéticas

O pâncreas felino é uma glândula vital com funções exócrinas e endócrinas que refletem a natureza carnívora do gato.

2.1 Função Exócrina

A porção exócrina do pâncreas secreta enzimas digestivas essenciais, liberadas no duodeno para permitir a hidrólise e absorção eficiente de nutrientes (Steiner, 2012):

• Proteases (tripsina, quimotripsina): Fundamentais para a digestão de proteínas complexas em peptídeos e aminoácidos. Gatos necessitam de alta ingestão proteica e possuem um sistema proteolítico altamente eficiente (Zoran, 2002).
• Lipase pancreática: Essencial para a emulsificação e digestão de gorduras em ácidos graxos e glicerol, permitindo sua absorção. Gatos utilizam gordura como principal fonte de energia (Case et al., 2011).
• Amilase: Ao contrário de onívoros, felinos possuem baixíssima concentração e atividade de amilase pancreática e salivar, demonstrando sua inaptidão evolutiva para digerir grandes quantidades de amido e carboidratos complexos (Zoran, 2002; Verbrugghe & Hesta, 2017).

Implicação Dietética: A alimentação natural, por ser rica em proteínas e gorduras de origem animal e pobre em carboidratos, alinha-se perfeitamente com essa capacidade enzimática, otimizando a digestão e minimizando a sobrecarga pancreática (Zoran, 2002). Em contraste, dietas com alto teor de carboidratos, típicas de muitas rações comerciais extrusadas, podem sobrecarregar um sistema enzimático menos adaptado para sua hidrólise, resultando em má digestão de amido e acúmulo de substratos fermentáveis no intestino (Steiner, 2012; Hall & Simpson, 2019).

2.2 Função Endócrina

A porção endócrina, composta pelas ilhotas de Langerhans, secreta hormônios cruciais para a regulação metabólica (Rand et al., 2004):

• Insulina: Reduz a glicemia, promovendo a captação de glicose pelas células e seu armazenamento como glicogênio.
• Glucagon: Aumenta a glicemia, estimulando a liberação de glicose do fígado (glicogenólise e gliconeogênese).
• Somatostatina: Modula a secreção de insulina e glucagon, além de outras funções digestivas.

Nos felinos, a sensibilidade à insulina é particularmente influenciada pela dieta e pelo estado inflamatório intestinal (Hewson et al., 2007). Implicação Dietética: Dietas com alto índice glicêmico, comumente encontradas em rações comerciais ricas em carboidratos (como milho, arroz, trigo, batata), levam a picos pós-prandiais de glicose e subsequente estimulação crônica da produção de insulina. Este estresse metabólico pode contribuir para a resistência insulínica e, em longo prazo, para o desenvolvimento de diabetes mellitus felino, que frequentemente tem raízes em disfunções pancreáticas induzidas pela dieta (Rand et al., 2004; Frank et al., 2018).

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3. Microbiota Intestinal e Disbiose em Felinos: Modulação Dietética

A microbiota intestinal felina é um ecossistema complexo e dinâmico, composto por bilhões de microrganismos, predominantemente Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria (Suchodolski, 2011; Guard et al., 2015). Em condições saudáveis (eubiose), esses microrganismos desempenham funções vitais para o hospedeiro:

• Produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC): Como butirato, propionato e acetato, que são fonte de energia primária para os colonócitos, fortalecem a barreira intestinal e possuem efeitos anti-inflamatórios (Canani et al., 2011).
• Regulação da permeabilidade intestinal: Através da manutenção das junções oclusivas e modulação da camada de muco (Suzuki & Hara, 2011).
• Modulação do sistema imunológico intestinal (GALT): Treinando e equilibrando a resposta imune local e sistêmica, prevenindo a hipersensibilidade e a inflamação (Schroeder & Bäckhed, 2016).
• Síntese de vitaminas: Como vitaminas K e do complexo B (Venkatesh et al., 2014).

A disbiose, caracterizada por um desequilíbrio na composição e função da microbiota, manifesta-se como (Barko et al., 2018):

• Redução da diversidade microbiana (α-diversidade).
• Proliferação de bactérias patogênicas ou oportunistas.
• Diminuição de bactérias benéficas (e.g., produtoras de butirato).
• Aumento da permeabilidade intestinal (“leaky gut”), com comprometimento da barreira epitelial.

Modulação Dietética: A dieta exerce uma influência profunda e imediata na composição e função da microbiota (Verbrugghe & Hesta, 2017). A alimentação natural, composta por ingredientes minimamente processados, rica em proteínas e gorduras de alta qualidade, e com fibras fermentáveis de fontes vegetais apropriadas (em quantidades controladas), tende a promover uma microbiota mais diversa, estável e equilibrada (Pilla & Suchodolski, 2020). Em contrapartida, rações comerciais com excesso de carboidratos de baixo valor biológico, ingredientes altamente processados e aditivos podem favorecer o crescimento de bactérias oportunistas (e.g., Proteobacteria) e a redução da diversidade microbiana, desencadeando e perpetuando a disbiose (Handl et al., 2011; Pilla & Suchodolski, 2020).

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4. Relação entre Pâncreas e Disbiose Intestinal: O Papel Determinante da Dieta

A conexão bidirecional entre pâncreas e intestino, o "eixo intestino-pâncreas", é fortemente modulada pela composição e qualidade da dieta, com implicações diretas na saúde felina (Lidbury et al., 2020).

4.1 Insuficiência Pancreática Exócrina (IPE)

Na IPE, a secreção inadequada de enzimas digestivas resulta em má digestão de nutrientes, particularmente proteínas e gorduras. Isso leva a um acúmulo de substrato alimentar não digerido no intestino, que serve de alimento para a proliferação bacteriana, culminando em crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado (SIBO) e disbiose grave (Steiner, 2012; Hall & Simpson, 2019). Impacto Dietético: Dietas de baixa digestibilidade, comumente presentes em rações comerciais de baixa qualidade ou naquelas com excesso de carboidratos complexos, podem agravar o quadro de IPE ou mascará-lo. Mesmo em gatos sem IPE diagnosticada, a má digestão induzida pela dieta pode imitar seus efeitos, sobrecarregando o pâncreas e o microbioma. A AN, com ingredientes de alta digestibilidade e formulação adequada, reduz a carga sobre o pâncreas e minimiza a formação de substratos para proliferação bacteriana indesejada, prevenindo ou auxiliando no manejo da IPE (Zoran, 2002).

4.2 Pancreatite Crônica e Eixo Intestino–Pâncreas

A pancreatite felina, frequentemente subclínica e de diagnóstico desafiador, é uma condição inflamatória que pode estar diretamente associada a (Xenoulis & Steiner, 2015):

• Translocação bacteriana intestinal: Onde bactérias ou seus produtos (e.g., LPS) atravessam a barreira intestinal comprometida e atingem o pâncreas via circulação portal.
• Ativação de citocinas inflamatórias: TNF-α, IL-6 e outras, que geram uma resposta inflamatória sistêmica e local no pâncreas, danificando o tecido pancreático (Mansfield, 2012).
• Estresse oxidativo sistêmico: Um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e a capacidade antioxidante, contribuindo para a lesão tecidual (Kudva et al., 2011).

A disbiose pode tanto ser causa quanto consequência da inflamação pancreática, estabelecendo um ciclo vicioso inflamatório (Mansfield, 2012). Impacto Dietético: Dietas ricas em carboidratos processados podem contribuir significativamente para a inflamação de baixo grau e a disbiose, as quais, por sua vez, podem desencadear ou exacerbar a pancreatite (Souto et al., 2023). O estresse metabólico gerado pela constante demanda de processamento de grandes quantidades de carboidratos, para os quais o pâncreas felino não está metabolicamente otimizado, pode induzir inflamação crônica, fibrose pancreática e, em última instância, falha orgânica ao longo do tempo (Zoran, 2002; Verbrugghe & Hesta, 2017). A alimentação natural, ao promover eubiose e reduzir a carga glicêmica, contribui para um ambiente intestinal anti-inflamatório, protegendo o pâncreas (Pilla & Suchodolski, 2020).

4.3 Permeabilidade Intestinal, Inflamação Sistêmica e Diabetes Felino

A disbiose, frequentemente induzida por uma dieta inadequada, aumenta a permeabilidade intestinal ("leaky gut"). Este comprometimento da barreira epitelial permite que lipopolissacarídeos (LPS), toxinas e outros metabólitos bacterianos transloquem para a circulação portal e sistêmica (Lidbury et al., 2020; Al-Sadi et al., 2011). Essa translocação tem múltiplos efeitos deletérios:

• Estimulação da inflamação pancreática: LPS ativa receptores Toll-like 4 (TLR4) em células pancreáticas e imunológicas, promovendo a liberação de citocinas pró-inflamatórias e contribuindo para a progressão da pancreatite (Mansfield, 2012).
• Prejuízo da função endócrina: A inflamação crônica e a ativação imune podem danificar as células beta das ilhotas de Langerhans, comprometendo a produção e liberação de insulina (Kudva et al., 2011; Reimann et al., 2018).
• Contribuição para resistência insulínica felina: A inflamação sistêmica induzida por LPS e outros mediadores da disbiose pode levar à resistência periférica à insulina, um fator crucial na patogênese do diabetes mellitus tipo 2 em felinos (Hewson et al., 2007; Rand et al., 2004).

Impacto Dietético: A inflamação crônica e a resistência insulínica, exacerbadas por dietas de alto carboidrato e pela disbiose associada, são fatores de risco significativos para o desenvolvimento de diabetes mellitus em felinos (Frank et al., 2018). A manutenção da integridade da barreira intestinal através de uma dieta biologicamente apropriada e uma microbiota saudável é, portanto, crucial para prevenir a inflamação sistêmica que afeta diretamente a saúde pancreática e metabólica (Pilla & Suchodolski, 2020).

4.4 Impacto Comparativo da Dieta no Eixo Intestino-Pâncreas

Para ilustrar de forma concisa as diferenças no impacto das dietas, a tabela a seguir apresenta uma comparação entre a Alimentação Natural (AN) e as Rações Comerciais (RC) com alto índice de carboidratos em relação ao microbioma intestinal, disbiose e saúde pancreática.

Característica	Alimentação Natural (AN)	Ração Comercial (RC) - Alto Carboidrato
Composição Nutricional	Alta proteína animal, gorduras saudáveis, umidade elevada, carboidratos mínimos/adequados (fibras vegetais específicas). Mimetiza dieta ancestral.	Alta carboidratos (cereais, amidos como milho, arroz), proteínas de qualidade variável, gorduras processadas, baixa umidade.
Digestibilidade	Muito alta, ingredientes minimamente processados e biologicamente apropriados.	Variável, frequentemente menor devido ao processamento (extrusão) e ingredientes menos adequados para carnívoros.
Pâncreas Exócrino	Estímulo fisiológico adequado de enzimas, menor sobrecarga para digestão de amidos, risco reduzido de IPE ou má digestão.	Sobrecarga para digestão de carboidratos devido à baixa amilase felina, potencial para acúmulo de substrato não digerido, risco aumentado de IPE ou má digestão funcional.
Pâncreas Endócrino	Resposta glicêmica estável e gradual, menor demanda de insulina, menor risco de resistência insulínica e diabetes mellitus.	Picos glicêmicos pós-prandiais, estimulação crônica de insulina, risco aumentado de resistência insulínica e desenvolvimento de diabetes mellitus.
Diversidade Microbioma	Geralmente alta, rica em bactérias benéficas (e.g., produtoras de AGCC), promovendo eubiose.	Geralmente menor, com potencial desequilíbrio na proporção de filos bacterianos (e.g., aumento de Proteobacteria), favorecendo a disbiose.
Disbiose Intestinal	Menor incidência, suporte à eubiose e integridade da barreira intestinal.	Maior risco e incidência, proliferação de bactérias oportunistas, maior permeabilidade intestinal ("leaky gut").
Inflamação Intestinal/Sistêmica	Reduzida, ambiente intestinal anti-inflamatório, menos translocação de toxinas (LPS).	Aumentada, inflamação crônica de baixo grau, maior translocação de toxinas (LPS) para a circulação, contribuindo para inflamação sistêmica.
Prevenção/Manejo de Pancreatite	Auxilia na prevenção e suporte ao manejo devido à redução da inflamação, otimização digestiva e estabilidade metabólica.	Pode ser um fator de risco e perpetuador da pancreatite devido à inflamação, estresse metabólico e disbiose.

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5. Abordagem pela Medicina Veterinária Integrativa

A medicina veterinária integrativa propõe uma abordagem multimodal e holística, reconhecendo a interconexão entre sistemas do corpo e a importância do ambiente, da nutrição e do bem-estar geral. Para a saúde pancreática e intestinal de felinos, as estratégias incluem:

• Alimentação Natural (AN) Balanceada: Prioriza proteínas e gorduras de alta digestibilidade de origem animal, com quantidades adequadas de órgãos, ossos e vegetais/fibras apropriadas para carnívoros (Zoran, 2002; Case et al., 2011). Esta dieta mimetiza a alimentação ancestral do felino, otimizando a função digestiva, minimizando o estresse pancreático e intestinal, e fornecendo um microbioma saudável (Pilla & Suchodolski, 2020).
• Seleção Criteriosa de Rações Comerciais: Para gatos que por alguma razão não podem receber AN, a escolha deve recair sobre opções grain-free ou low-carb (com baixo teor de carboidratos), com alta qualidade proteica, fontes de gordura saudáveis e, idealmente, teor de umidade elevado (e.g., rações úmidas ou patês), minimizando a exposição a carboidratos e ingredientes processados que prejudicam o eixo intestino-pâncreas (Verbrugghe & Hesta, 2017).
• Suplementação Enzimática Pancreática: Quando indicada (em casos de IPE, pancreatite crônica com insuficiência exócrina ou má digestão severa), para auxiliar a quebra de nutrientes e reduzir a carga sobre o pâncreas e o intestino (Steiner, 2012).
• Probióticos e Prebióticos Específicos para Felinos: Para restaurar o equilíbrio da microbiota, reduzir a disbiose e fortalecer a barreira intestinal, selecionando cepas comprovadamente benéficas para a espécie e para a condição específica (Suchodolski, 2011; Pilla & Suchodolski, 2020).
• Ômega-3 (EPA/DHA): Suplementação com ácidos graxos essenciais de cadeia longa (óleo de peixe de alta qualidade) para modulação inflamatória potente e suporte à saúde pancreática e intestinal (Freeman, 2010).
• Fitoterápicos e Canabinoides (sob prescrição veterinária): Para controle da inflamação intestinal e pancreática, alívio da dor, redução do estresse oxidativo e modulação da resposta ao estresse, sempre com base em evidências e titulação individual (Gugliandolo et al., 2021).
• Correção de Fatores Ambientais e de Estresse: Ambientes enriquecidos, redução de estressores sociais e ambientais, e manejo adequado do comportamento contribuem para a saúde geral, incluindo a gastrointestinal e pancreática, pois o estresse crônico pode impactar negativamente a função imune e a saúde intestinal (Overall & Rodan, 2017).

⚠️ É imperativo que todas as intervenções dietéticas e terapêuticas sejam realizadas com acompanhamento de um médico veterinário com experiência em nutrição clínica, gastroenterologia e medicina integrativa, para um plano terapêutico individualizado, completo, balanceado e baseado em evidências científicas, e adequado às necessidades individuais do paciente felino.

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6. Conclusão

O pâncreas e a microbiota intestinal em felinos estão funcionalmente interligados por meio de um complexo eixo intestino–pâncreas. Distúrbios pancreáticos favorecem a disbiose intestinal, enquanto a disbiose contribui para inflamação pancreática crônica, resistência insulínica e outras alterações metabólicas. A escolha da dieta emerge como um dos mais críticos determinantes da saúde desse eixo. A Alimentação Natural (AN), quando formulada de forma balanceada e alinhada às necessidades metabólicas do carnívoro estrito, promove um ambiente intestinal saudável e minimiza o estresse pancreático e metabólico. Em contraste, o consumo crônico de rações comerciais (RC) com alto índice de carboidratos e baixo teor de umidade pode ser um fator desencadeante e perpetuador de disbiose, inflamação pancreática e resistência insulínica, culminando em condições como pancreatite e diabetes mellitus felino.

A compreensão aprofundada dessa relação é fundamental para o manejo clínico eficaz e a promoção da saúde a longo prazo dos felinos. A medicina veterinária integrativa oferece um caminho promissor, utilizando estratégias nutricionais e terapêuticas baseadas em evidência científica que priorizam a dieta como pilar fundamental da saúde, visando restaurar a eubiose intestinal, reduzir a inflamação e otimizar a função pancreática. A pesquisa contínua é crucial para elucidar ainda mais as complexidades do eixo intestino-pâncreas e refinar as abordagens nutricionais e terapêuticas para felinos.

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7. Referências Bibliográficas

1. Al-Sadi, R., et al. The role of cytokines in the regulation of intestinal epithelial tight junctions. Tissue Barriers, 2011; 1(1):e20792.
2. Barko, P.C., et al. The gastrointestinal microbiome: A review. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2018; 32(1):9-26.
3. Canani, R.B., et al. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World Journal of Gastroenterology, 2011; 17(12):1519-1528.
4. Case, L.P., et al. Canine and Feline Nutrition: A Resource for Companion Animal Professionals. 3rd ed. Mosby Elsevier, 2011.
5. Frank, G., et al. Diet and feline diabetes mellitus. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2018; 48(5):785-792.
6. Freeman, L.M. Beneficial effects of omega-3 fatty acids in cardiovascular disease. Journal of Small Animal Practice, 2010; 51(9):462-470.
7. Guard, B.C., et al. Characterization of microbial dysbiosis in fecal samples from cats with inflammatory bowel disease using 16S rRNA gene pyrosequencing. PLoS ONE, 2015; 10(6):e0127370.
8. Gugliandolo, E., et al. Anti-Inflammatory Effects of CBD in a Murine Model of Pancreatitis. Frontiers in Pharmacology, 2021; 12:703411.
9. Hall, E.J., & Simpson, J.W. Diseases of the small intestine in the cat. BSAVA Manual of Feline Medicine, 2019; 2nd ed.: 227-248.
10. Handl, S., et al. The influence of a diet containing wheat on the faecal microbial population in healthy cats. Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition, 2011; 95(5):618-624.
11. Hewson, C.J., et al. The effect of diet on glucose metabolism and insulin sensitivity in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery, 2007; 9(1):12-18.
12. Kudva, Y.C., et al. The gut and pancreatic islet: links to inflammation and diabetes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011; 96(8):2249-2258.
13. Lidbury, J.A., et al. Pancreatic disease and intestinal dysbiosis. Frontiers in Veterinary Science, 2020; 7:590623.
14. Mansfield, C.S. The role of the gut microbiome in pancreatitis. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2012; 26(2):207-213.
15. Overall, K.L., & Rodan, I. Behavioral Medicine for Small Animals: The Comprehensive Guide. CRC Press, 2017.
16. Pilla, R., & Suchodolski, J.S. The Role of the Canine and Feline Gut Microbiome in Health and Disease. Frontiers in Veterinary Science, 2020; 6:498.
17. Rand, J.S., et al. Insulin resistance in feline diabetes mellitus. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004; 18(6):816-822.
18. Reimann, F., et al. Gut microbiota and endocrine functions. Nature Reviews Endocrinology, 2018; 14(11):634-642.
19. Schroeder, B.O., & Bäckhed, F. Gnotobiology: the study of microbiota in defined systems. Cell Host & Microbe, 2016; 19(6):783-790.
20. Souto, V.D., et al. Feline Inflammatory Bowel Disease: From Etiopathogenesis to Therapeutic Perspectives. Veterinary Sciences, 2023; 10(3):189.
21. Steiner, J.M. Exocrine pancreatic insufficiency in cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2012; 42(6):1119-1129.
22. Suchodolski, J.S. Intestinal microbiota of dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2011; 41(2):299-319.
23. Suzuki, T., & Hara, H. The role of bacterial metabolites in the intestinal barrier function. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, 2011; 48(2):83-91.
24. Venkatesh, P.K., et al. Gut microbiota and vitamin B metabolism. World Journal of Gastroenterology, 2014; 20(31):10839-10850.
25. Verbrugghe, A., & Hesta, M. The effects of nutrition on the gut microbiome in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery, 2017; 19(11):1088-1094.
26. Xenoulis, P.G., & Steiner, J.M. Pancreatitis in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery, 2015; 17(11):927-942.
27. Zoran, D.L. The carnivore connection to nutrition in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, 2002; 221(11):1559-1567.

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